Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press112910.17650/2222-1468-2025-15-4-10-17DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEAD AND NECK TUMORSДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИResearch ArticleThe role of Epstein–Barr virus in diagnosis of primary lesion in patients with squamous cell carcinoma metastases of unknown primary originРоль вируса Эпштейна–Барр в диагностике первичного очага у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака из невыявленного первичного очагаhttps://orcid.org/0000-0002-9015-7030ZolotarevK. A.ЗолотаревК. А.
Russian Federation
zolotarev31@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0918-3857MudunovA M.МудуновА. М.
Russian Federation
zolotarev31@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2283-1812AlymovYu. V.АлымовЮ. В.
Russian Federation
zolotarev31@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6851-9867SaprinaO. A.СапринаО. А.
Russian Federation
zolotarev31@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-7905-2522TatintsyanN. N.ТатинцянН. Н.
Russian Federation
zolotarev31@mail.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииN.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine , Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Институт клинической медицины им. Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Oncological Center No. 1 – a branch of the S. S. Yudin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentОнкологический центр № 1 – филиал ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С. С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»Clinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companiesКлинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»RUDN UniverstiyФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»1803202615410172202202622022026Copyright ©; 2026, Zolotarev K.A., Mudunov A.M., Alymov Y.V., Saprina O.A., Tatintsyan N.N.Copyright ©; 2026, Золотарев К.А., Мудунов А.М., Алымов Ю.В., Саприна О.А., Татинцян Н.Н.2026Zolotarev K.A., Mudunov A.M., Alymov Y.V., Saprina O.A., Tatintsyan N.N.Золотарев К.А., Мудунов А.М., Алымов Ю.В., Саприна О.А., Татинцян Н.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/1129

Introduction. Human papilloma virus (HPV) – associated oropharyngeal squamous cell carcinoma is identified as a separate nosological entity of head and neck squamous cell carcinoma. This pathology is often associated with metastases with unknown primary origin. If they are located in the cervical lymph nodes, the primary lesion can be located in the nasopharynx. Considering that keratinizing and nonkeratinizing nasopharyngeal cancer is often accompanied by coexistence of HPV and Epstein–Barr virus (EBV), a theory was proposed that EBV can promote HPV infection.

Aim. To determine the role of EBV in determination of the primary lesion in patients with squamous cell metastases of unknown origin.

Materials and methods. For determination of the supposed link between metastases in the cervical lymph nodes from unknown primary origin and EBV DNA, we examined 151 patients with metastases of squamous cell carcinoma in the cervical lymph nodes from unknown primary origin. Surrogate EBV DNA marker was found in 33 patients.

Results. An association between EBV DNA in serum and nasopharyngeal squamous cell carcinoma was found. Rare incidence of metastases from unknown primary origin is supposedly results from small size of the primary lesion and submucosal tumor location in combination with early lymphatic metastasis.

Conclusion. To not miss clinically hidden nasopharyngeal cancer, interdisciplinary interaction and quantitative measurement of serum EBV DNA are necessary.

Введение. Плоскоклеточный рак ротоглотки, ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), идентифицирован как отдельная нозологическая единица в рамках плоскоклеточного рака головы и шеи. При данной патологии часто наблюдаются метастазы из невыявленного первичного очага. Если они локализуются в шейных лимфатических узлах, есть вероятность, что первичная опухоль находится в носоглотке. В связи с тем, что при ороговевающем и неороговевающем раке носоглотки часто сосуществуют ВПЧ и вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), было высказано предположение, что ВЭБ может способствовать инфицированию ВПЧ.

Цель исследования – определить роль ВЭБ в выявлении первичного очага у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака из невыявленного первичного очага.

Материалы и методы. Для определения предполагаемой связи между метастазами в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага и ДНК ВЭБ мы обследовали 151 пациента с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага. У 33 больных обнаружен суррогатный маркер ДНК ВЭБ.

Результаты. Обнаружена ассоциация ДНК ВЭБ в сыворотке крови с плоскоклеточным раком носоглотки. Редкая встречаемость метастазов рака из невыявленного первичного очага предположительно обусловлена небольшими размерами первичного очага и подслизистым расположением опухоли в сочетании с ранним лимфатическим метастазированием.

Заключение. Для того чтобы не пропустить клинически скрытый рак носоглотки, необходимы междисциплинарное взаимодействие и количественное определение ДНК ВЭБ в сыворотке крови.

Epstein–Barr virusEpstein–Barr virus DNAcancer of unknown primary originnasopharyngeal cancerвирус Эпштейна–БаррДНК вируса Эпштейна–Барррак из невыявленного первичного очагарак носоглоткиEpstein M.A., Achong B.G., Barr V.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet 1964;283(7335):702–3. DOI: 10.1016/s0140-6736(64)91524-7Tsao S.W., Tsang C.M., Lo K.W. Epstein–Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2017;372(1732):20160270. DOI: 10.1098/rstb.2016.0270Young L.S., Yap L.F., Murray P.G. Epstein–Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Nat Rev Cancer 2016;16(12):789–802. DOI: 10.1038/nrc.2016.92Lo K.W., To K.F., Huang D.P. Focus on nasopharyngeal carcinoma. Cancer Cell 2004;5(5):423–8. DOI: 10.1016/S1535-6108(04)00119-9Chen Y.P., Chan A.T.C., Le Q.T. et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 2019;394(10192):64–80. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30956-0Tsao S.W., Tsang C.M., To K.F., Lo K.W. The role of Epstein–Barr virus in epithelial malignancies. J Pathol 2015;235(2):323–33. DOI: 10.1002/path.4448Thompson L.D. Update on nasopharyngeal carcinoma. Head Neck Pathol 2007;1(1):81–6. DOI: 10.1007/s12105-007-0012-7Global Cancer Obserbvatory. Cancer Today. Available at: http://gco.iarc.frMicheau C., Rilke F., Pilotti S. Proposal for a new histopathological classification of the carcinomas of the nasopharynx. Tumori 1978;64(5):513–8. DOI: 10.1177/030089167806400509Raab-Traub N. Epstein–Barr virus in the pathogenesis of NPC. Semin Cancer Biol 2002;12(6):431–41. DOI: 10.1016/s1044579x0200086xRaab-Traub N. Nasopharyngeal carcinoma: an evolving role for the Epstein-Barr virus. Curr Top Microbiol Immunol 2015;390(Pt 1): 339–63. DOI: 10.1007/978-3-319-22822-8_14Gu A.D., Lu L.X., Xie Y.B. et al. Clinical values of multiple Epstein–Barr virus (EBV) serological biomarkers detected by xMAP technology. J Transl Med 2009;7:73. DOI: 10.1186/1479-5876-7-73Hui K.F., Chan T.F., Yang W. et al. High risk Epstein–Barr virus variants characterized by distinct polymorphisms in the EBER locus are strongly associated with nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 2019;144(12):3031–42. DOI: 10.1002/ijc.32049Xu M., Yao Y., Chen H. et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nat Genet 2019;51(7):1131–6. DOI: 10.1038/s41588-019-0436-5Frappier L. EBNA1. Curr Top Microbiol Immunol 2015;391:3–34. DOI: 10.1007/978-3-319-22834-1_1Nanbo A., Yoshiyama H., Takada K. Epstein–Barr virus-encoded poly(A)-RNA confers resistance to apoptosis mediated through Fas by blocking the PKR pathway in human epithelial intestine 407 cells. J Virol 2005;79(19):12280–5. DOI: 10.1128/JVI.79.19.12280-12285.2005Iwakiri D., Sheen T.S., Chen J.Y. et al. Epstein–Barr virus-encoded small RNA induces insulin-like growth factor 1 and supports growth of nasopharyngeal carcinoma-derived cell lines. Oncogene 2005;24(10):1767–73. DOI: 10.1038/sj.onc.1208357Samanta M., Iwakiri D., Takada K. Epstein–Barr virus-encoded small RNA induces IL-10 through RIG-I-mediated IRF-3 signaling. Oncogene 2008;27(30):4150–60. DOI: 10.1038/onc.2008.75Li Z., Duan Y., Cheng S. et al. EBV-encoded RNA via TLR3 induces inflammation in nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget 2015;6(27):24291–303. DOI: 10.18632/oncotarget.4552Lo A.K., Dawson C.W., Jin D.Y., Lo K.W. The pathological roles of BART miRNAs in nasopharyngeal carcinoma. J Pathol 2012;227(4):392–403. DOI: 10.1002/path.4025Skalsky R.L., Cullen B.R. EBV noncoding RNAs. Curr Top Microbiol Immunol (2015;391:181–217. DOI: 10.1007/978-3-319-22834-1_6Verhoeven R.J.A., Tong S., Mok B.W. et al. Epstein–Barr virus BART long non-coding RNAs function as epigenetic modulators in nasopharyngeal carcinoma. Front Oncol 2019;9:1120. DOI: 10.3389/fonc.2019.01120Marquitz A.R., Mathur A., Edwards R.H., Raab-Traub N. Host gene expression is regulated by two types of noncoding RNAs transcribed from the Epstein–Barr virus BamHI a rightward transcript region. J Virol 2015;89(22):11256–68. DOI: 10.1128/JVI.01492-15Hoebe E.K., Le Large T.Y., Greijer A.E., Middeldorp J.M. BamHI-A rightward frame 1, an Epstein–Barr virus-encoded oncogene and immune modulator. Rev Med Virol 2013;23:367–83. DOI: 10.1002/rmv.1758Dawson C.W., Port R.J., Young L.S. The role of the EBV-encoded latent membrane proteins LMP1 and LMP2 in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma (NPC). Semin Cancer Biol 2012;22(2):144–53. DOI: 10.1016/j.semcancer.2012.01.004Pathmanathan R., Prasad U., Sadler R. et al. Clonal proliferations of cells infected with Epstein–Barr virus in preinvasive lesions related to nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med 1995;333(11):693–8. DOI: 10.1056/NEJM199509143331103Port R.J., Pinheiro-Maia S., Hu C. et al. Epstein–Barr virus induction of the Hedgehog signalling pathway imposes a stem cell phenotype on human epithelial cells. J Pathol 2013;231(3):367–77. DOI: 10.1002/path.4245Cen O., Longnecker R. Latent membrane protein 2 (LMP2). Curr Top Microbiol Immunol 2015;391:151–80. DOI: 10.1007/978-3-319-22834-1_5Wildeman M.A., Novalic Z., Verkuijlen S.A. et al. Cytolytic virus activation therapy for Epstein–Barr virus-driven tumors. Clin Cancer Res 2012;18(18):5061–70. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0574Li J.H., Shi W., Chia M. et al. Efficacy of targeted FasL in nasopharyngeal carcinoma. Mol Ther 2003;8(6):964–73. DOI: 10.1016/j.ymthe.2003.08.018Taylor G.S., Jia H., Harrington K. et al. A recombinant modified vaccinia ankara vaccine encoding Epstein–Barr virus (EBV) target antigens: a phase I trial in UK patients with EBV-positive cancer. Clin Cancer Res 2014;20(19):5009–22. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1122-T