Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press56210.17650/2222-1468-2020-10-3-65-71ORIGINAL REPORTОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕSurvival of patients with salivary gland malignancies depending on the molecular profile of the tumorВыживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями слюнных желез в зависимости от молекулярного профиля опухолиhttps://orcid.org/0000-0003-2221-4088KutukovaS. I.КутуковаС. И.
Russian Federation

6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, 

56 Veteranov Ave., Saint Petersburg 198255

Светлана Игоревна Кутукова

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8, 

198255 Санкт-Петербург, просп. Ветеранов, 56

dr.s.kutukova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4529-7891ImyanitovE. N.ИмянитовЕ. Н.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

https://orcid.org/0000-0002-7522-6552RaskinG. A.РаскинГ. А.
Russian Federation

70 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70

https://orcid.org/0000-0003-0814-7640IvaskovaYu. V.ИваськоваЮ. В.
Russian Federation

6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, 

56 Veteranov Ave., Saint Petersburg 198255

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8, 

198255 Санкт-Петербург, просп. Ветеранов, 56

https://orcid.org/0000-0003-0402-6067BelyakN. P.БелякН. П.
Russian Federation

7/9 Universitetskaya Emb., Saint Petersburg 199034

199034 Санкт-Петербург, Университетская наб., 7–9

https://orcid.org/0000-0002-7700-7724YaremenkoA. I.ЯременкоА. И.
Russian Federation

6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0002-0415-3413RazumovaA. Ya.РазумоваА. Я.
Russian Federation

6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0001-5382-4095BaykalovaP. M.БайкаловаП. М.
Russian Federation

6–8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава РоссииCity Clinical Oncology DispensaryCity Clinical Oncology DispensaryСПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииD.A. Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical TechnologiesФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. A.M. Гранова»City Clinical Oncology DispensaryСПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»St. Petersburg UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»1611202010365711611202016112020Copyright ©; 2020, Kutukova S.I., Imyanitov E.N., Raskin G.A., Ivaskova Y.V., Belyak N.P., Yaremenko A.I., Razumova A.Y., Baykalova P.M.Copyright ©; 2020, Кутукова С.И., Имянитов Е.Н., Раскин Г.А., Иваськова Ю.В., Беляк Н.П., Яременко А.И., Разумова А.Я., Байкалова П.М.2020Kutukova S.I., Imyanitov E.N., Raskin G.A., Ivaskova Y.V., Belyak N.P., Yaremenko A.I., Razumova A.Y., Baykalova P.M.Кутукова С.И., Имянитов Е.Н., Раскин Г.А., Иваськова Ю.В., Беляк Н.П., Яременко А.И., Разумова А.Я., Байкалова П.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/562

Introduction. Standard methods of drug or radiation therapy administration for salivary gland cancer is the least successful for now. Therefore, the identification of new markers with morphological features is extremely necessary to improve the effectiveness of treatment and increase the survival rates of patients with this pathology.

The study objective is to assess the prevalence of expression of HER2/neu, PD-L1, and RET mRNA in salivary gland malignancies and assess their impact on overall and disease-free survival.

Materials and methods. Fifty-nine patients with a confirmed diagnosis of salivary gland cancer (stages II–IVA) were examined in the period from 2012 to 2014 at Saint Petersburg City Clinical Oncology Dispensary. All materials were subjected to immunohistochemical research to determine the expression of HER2, PD-L1 in tumor and immune cells, the CPS index was calculated, and the frequency of the mRNA gene RET expression using a real-time polymerase chain reaction was detected.

Results. The overall survival of patients with mild and high HER2 expression was 41 months (95 % confidence interval (CI) 4.50–72.00), which is more than 4 time less than in patients with low or no expression (p = 0.00715). Significant differences were also received in the progression-free survival in the group of patients with negative or insignificant expression of HER2 receptors. The overall survival of patients with CPS >1 was 72 months (95 % CI 19.5–72.00) and significantly differed from the group of patients with CPS <1, where it was not yet achieved (p = 0.0124). mRNA expression of the RET gene was detected in 13 out of 48 cases, which was 27.08 %. The expression level ranged from 0 to 0.205. The progression-free survival in the group of patients with mRNA expression was 168 months (95 % CI 16.00–168.00) and tended to increase in the group of patients who did not have this expression.

Conclusion. When analyzing the obtained data, it was proved that knowledge of the salivary glands malignant tumors receptor status become one of the factors in determining the prognosis of the disease, as well as a predictive factor of targeted drugs effectiveness (after сonducting prospective randomized studies).

Введение. Применение стандартных схем лекарственной или лучевой терапии при раке слюнных желез считается наименее успешным на сегодняшний день. В связи с этим для повышения эффективности лечения и выживаемости пациентов с данной патологией крайне необходимо выявление новых прогностических факторов (морфологических особенностей) и потенциальных мишеней для терапии.

Цель исследования – изучение распространенности экспрессии HER2/neu, PD-L1, мРНК гена RET при злокачественных новообразованиях слюнных желез и оценка их влияния на общую и безрецидивную выживаемость.

Материалы и методы. В Городском клиническом онкологическом диспансере (г. Санкт-Петербург) с 2012 по 2014 г. были обследованы 59 пациентов с подтвержденным диагнозом рака слюнных желез (II–IVА стадии). Все материалы были подвергнуты иммуногистохимическому исследованию для определения экспрессии HER2, PD-L1 в опухолевых и иммунных клетках, вычисления индекса CPS, а также выявления частоты экспрессии мРНК гена RЕТ методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Медиана общей выживаемости пациентов с умеренной и высокой экспрессией HER2 составила 41,00 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 4,50–72,00 мес), что более чем в 4 раза больше, чем у пациентов с низкой экспрессией или ее отсутствием (р = 0,00715). Выявлены статистически значимые различия медианы выживаемости без прогрессирования между пациентами с умеренной и высокой экспрессией и пациентами с отрицательной или незначительной экспрессией HER2. Медиана общей выживаемости пациентов с CPS >1 составила 72,00 мес (95 % ДИ 19,5–72,00 мес) и статистически значимо отличалась от таковой в группе пациентов с CPS <1, где она не была достигнута (р = 0,0124). Экспрессия мРНК гена RET была выявлена в 13 (27,08 %) из 48 случаев. Уровень экспрессии колебался от 0 до 0,205. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов с экспрессией мРНК гена RET составила 168,00 мес (95 % ДИ 16,00–168,00 мес) и характеризовалась тенденцией к повышению в группе пациентов, у которых эта экспрессия отсутствовала.

Заключение. Знание рецепторного статуса злокачественных опухолей слюнных желез может стать одним из критериев оценки прогноза заболевания, а также предиктором эффективности применения таргетных препаратов (после проведения проспективных рандомизированных исследований).HER2PD-L1CPS indexRET mRNA expressionsalivary glandHER-2PD-L1индекс CPSэкспрессия мРНК гена RETрак слюнных железVan Dijk B.A., Gatta G., Capocaccia R. et al. Rare cancers of the head and neck area in Europe. Eur J Cancer 2012;48(6):783–96. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.08.021.Barnes L., Evenson J.W., Reichart P. et al. Salivary glands. In: World Health Organization classification of tumours: pathology & genetics of head and neck tumours. Lyon, France: IARC Press; 2005. Pp. 209–281.Storey M.R., Garden A.S., Morrison W.H. et al. Postoperative radiotherapy for malignant tumors of the submandibular gland. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(4):952–8. DOI: 10.1016/s0360-3016(01)01724-2.Holmes T., Das R., Low D. et al. IMRT Documentation Working Group. American Society of Radiation Oncology recommendation for documenting intensity-modulated radiation therapy treatments. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(5):1311–8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.04.037.Lee N.Y., O’Meara W., Chan K. et al. Concurrent chemotherapy and intensitymodulated radiotherapy for locoregionally advanced laryngeal and hypopharyngeal cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(2):459–68. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.03.013.NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Salivary gland tumors. Head and Neck Cancer. 2019. Version 1. P. 1.Laurie S.A., Ho A.L., Fury M.G. et al. Systemic therapy in the management of metastatic or locally recurrent adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: a systematic review. Lancet Oncol 2011;12:8152–4. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70245-X.Eneroth C.M. Salivary gland tumors in the parotid gland, submandibular gland, and the palate region. Cancer 1971;27:1415–8. DOI: 10.1002/1097-0142(197106)27:63.0.co;2-x.Alotaibi A.M., Alqarni M.A., Alnobi A. et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu) in salivary gland carcinomas: a review of literature. J Clin Diagn Res 2015;9(2):ZE04–8. DOI: 10.7860/JCDR/2015/11289.5572.Bradley P.J. Classification of salivary gland neoplasm. Adv Otorhinolaryngol 2016;78:1–8. DOI: 10.1159/000442119.Seethala R.R. An update on grading of salivary gland carcinoma. Head Neck Pathol 2009;3(1):69–77. DOI: 10.1007/s12105-009-0102-9.Szewczyk M., Marszalek A., Sygut J. et al. Prognostic markers in salivary gland cancer and their impact on survival. Head Neck 2019;41(9):3338–47. DOI: 10.1002/hed.25857.Skálová A., Vanecek T., Sima R. et al. Mammary analogue secretory carcinoma of salivary glands, containing the ETV6-NTRK3 fusion gene: a hitherto undescribed salivary gland tumor entity. Am J Surg Pathol 2010;34(5):599–8. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181d9efcc.Krings G., Joseph N.M., Bean G.R. et al. Genomic profiling of breast secretory secretory carcinomas. Mod Pathol 2017;30(8):1086–99. DOI: 10.1038/modpathol.2017.32.Bunone G., Uggeri M., Mondellini P. et al. RET receptor expression in thyroid follicular epithelial cell-derived tumors. Cancer Res 2000;60(11):2845–9.Locati L.D., Perrone F., Cortelazzi B. et al. A phase II study of sorafenib in recurrent and/or metastatic salivary gland carcinomas: translational analyses and clinical impact. Eur J Cancer 2016;69:158–65. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.09.022.Van Boxtel W., Verhaegh G.W., van Engen-van Grunsven I.A. et al. Prediction of clinical benefit from androgen deprivation therapy in salivary duct carcinoma patients. Int J Cancer 2020;146(11):3196–206. DOI: 10.1002/ijc.32795.Mukaigawa T., Hayashi R., Hashimoto K. et al. Programmed death ligand-1 expression is associated disease free survival in salivary gland carcinomas. J Surg Oncol 2016;114(1):36–43. DOI: 10.1002/jso.24266.Masconi C., Arantes D.A.C., Goncalves A.S. et al. Immunohistochemical investigations on the expression of programmed cell death ligand 1, human leukocyte antigens G and E, and granzyme B in intraoral mucoepidermoid carcinoma. Arch Oral Biol 2017;83:55–62. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2017.07.004.Sridharan V., Gjini E., Liao X. et al. Immune profiling of adenoid cystic carcinoma: PD-L2 expression and associations with tumor-infiltrating lymphocytes. Cancer Immunol Res 2016;4(8):679–87. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0031.