Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press72410.17650/2222-1468-2021-11-4-119-130REVIEWОБЗОРНАЯ СТАТЬЯHistorical aspects and modern concepts in the treatment of patients with differentiated thyroid cancer, refractory to radioactive iodine therapyИсторические аспекты и современные концепции в лечении больных дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодомhttps://orcid.org/0000-0002-3306-5906BorodavinaE. V.БородавинаЕ. В.
Russian Federation

Ekaterina Vladimirovna Borodavina

4 Koroleva St., Obninsk 249036

Екатерина Владимировна Бородавина

249036 Обнинск, ул. Королева, 4

smysmymrik2007@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6655-5592KrylovV. V.КрыловВ. В.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249036

249036 Обнинск, ул. Королева, 4

https://orcid.org/0000-0001-9831-4814IsaevP. A.ИсаевП. А.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249036

249036 Обнинск, ул. Королева, 4

https://orcid.org/0000-0003-4934-2012ShurinovA. Yu.ШуриновА. Ю.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249036

249036 Обнинск, ул. Королева, 4

https://orcid.org/0000-0002-2623-3975RodichevA. A.РодичевА. А.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249036

249036 Обнинск, ул. Королева, 4

A. F. Tsyba Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaМедицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России141220211141191301402202214022022Copyright ©; 2021, Borodavina E.V., Krylov V.V., Isaev P.A., Shurinov A.Y., Rodichev A.A.Copyright ©; 2021, Бородавина Е.В., Крылов В.В., Исаев П.А., Шуринов А.Ю., Родичев А.А.2021Borodavina E.V., Krylov V.V., Isaev P.A., Shurinov A.Y., Rodichev A.A.Бородавина Е.В., Крылов В.В., Исаев П.А., Шуринов А.Ю., Родичев А.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/724

Radioiodine therapy for differentiated thyroid cancer has been used for a long time, mainly in patients of intermediate and high risk, as well as in the presence of distant metastases. However, about 30–40 % of patients are refractory to radioiodine therapy, which significantly worsens the prognosis. In patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer, therapy with targeted agents, primarily tyrosine kinase inhibitors, is indicated.

This review addresses the criteria for refractoriness and criteria for prescription of targeted therapy, and presents the results of clinical studies of the targeted agents used. As of today, lenvatinib is the most well-known targeted agent. In particular. In SELECT trial lenvatinib demonstrated efficacy in terms of progression-free survival and overall survival in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. As a result, lenvatinib was included in the international and Russian clinical guidelines for the management of this group of patients as a drug of the 1st line of targeted therapy.

Радиойодтерапия является одним из важнейших составных элементов комбинированного лечения больных дифференцированным раком щитовидной железы. Чаще всего она применяется у пациентов с умеренным и высоким риском развития рецидива заболевания, а также в случае наличия отдаленных метастазов. Однако в 10–15 % случаев ответа на радиойодтерапию не отмечается, или рак щитовидной железы прогрессирует на фоне проводимого лечения, т. е. наблюдается радиойодрефрактерность, что значительно ухудшает прогноз. При прогрессирующем радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы показана таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы.

В данном обзоре рассматриваются критерии радиойодрефрактерности и необходимости назначения таргетной терапии, а также приводятся результаты клинических исследований различных ингибиторов тирозинкиназы. Сегодня наиболее изученным таргетным препаратом, зарегистрированным для лечения радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы на территории России, является ленватиниб. Клиническое исследование SELECT продемонстрировало его высокую эффективность: отмечено улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. В результате ленватиниб был включен в международные и российские клинические рекомендации по ведению данной группы пациентов как препарат 1-й линии таргетной терапии.

thyroid cancerradioiodine refractorinesstargeted therapytyrosine kinase inhibitorslenvatinibрак щитовидной железырадиойодрефрактерностьтаргетная терапияингибиторы тирозинкиназыленватинибThe article was published with the financial support of Eisai Co., Ltd.Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай».Valdina E.A. Diseases of the thyroid gland: Manual. Saint Petersburg: Piter, 2006. 368 p. (In Russ.).Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: Руководство. СПб.: Питер, 2006. 368 с.Schlumberger M., Leboulleux S. Current practice in patients with differentiated thyroid cancer. Nat Rev Endocrin 2021;17(3):176–88. DOI: 10.1038/s41574-020-00448-z.Schmidbauer B., Menhart K., Hellwig D., Grosse J. Differentiated thyroid cancer treatment: state of the art. Int J Mol Sci 2017;18(6):1292. DOI: 10.3390/ijms18061292.Available at: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-differentsirovannyi-rak-shchitovidnoi-zhelezy-utv-minzdravom-rossii/.Клинические рекомендации: дифференцированный рак щитовидной железы (утв. Минздравом России, 2020). https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-differentsirovannyi-rak-shchitovidnoi-zhelezy-utv-minzdravom-rossii/.Keston A.S., Ball R.P., Frantz V.K., Palmer W.W. Storage of radioactive iodine in a metastasis from thyroid carcinoma. Science 1942;95(2466):362–95.Rumyantsev P.O., Korenev S.V. The history of the appearance of therapy with radioactive iodine. Klinicheskaya i eksperimental’naya tireoidologiya = Clinical and experimental thyroidology 2015;11(4):51–5. (In Russ.).Румянцев П.О., Коренев С.В. История появления терапии радиоактивным йодом. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2015;11(4):51–5.Leiter L., Seidlin S.M., Marinelli L.D., Baumann E.J. Adenocarcinoma of the thyroid with hyperthyroidism and functional metastases. J Clin Endocrinol Metab 1947;6(3):247.Seidlin S.M., Rossman I., Oshry E., Siegel E. Radioiodine therapy of metastases from carcinoma of the thyroid: a six-year progress report. J Clin Endocrinol Metab 1949;9(11). DOI: 10.1210/jcem-9-11-1122.Durante C., Haddy N., Baudin E. et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary andfollicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8):2892–9. DOI: 10.1210/jc.2005-2838.Spitzweg C., Bible K.C., Hofbauer L.C., Morris J.C. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(10):830–42. DOI: 10.1016/S2213-8587(14)70051-8.Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016;26(1):1–333. DOI: 10.1089/thy.2015.0020.Mustafa M., Kuwert T., Weber K. et al. Regional lymph node involvement in T1 papillary thyroid carcinoma: a bicentric prospective SPECT/CT study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(8):1462–6. DOI: 10.1007/s00259-010-1408-2.Chen L., Luo Q., Shen Y. et al. Incremental value of131 I SPECT/CT in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 2008;49(12):1952–7. DOI: 10.2967/jnumed.108.052399.Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(5):356–8. DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70215-8.Deandreis D., al Ghuzlan A., Leboulleux S. et al. Do histological, immunohistochemical, and metabolic (radioiodine and fluorodeoxyglucose uptakes) patterns of metastatic thyroid cancer correlate with patient outcome? Endocr Relat Cancer 2011;18(1):159–69. DOI: 10.1677/ERC-10-0233.Hirsch D., Levy S., Tsvetov G. et al. Long-term outcomes and prognostic factors in patients with differentiated thyroid cancer and distant metastases. Endocr Pract 2017;23(10):1193–200. DOI: 10.4158/EP171924.OR.Rumyantsev P.O., Fomin D.K., Rumyantseva U.V. Criteria of well-differentiated thyroid carcinoma resistance to radioiodine therapy. Opuholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2014;(3):4–9. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2014-0-3-4-9.Румянцев П.О., Фомин Д.К., Румянцева У.В. Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи 2014;(3):4–9. DOI: 10.17650/2222-1468-2014-0-3-4-9.Bolotina L.V., Vladimirova L.Yu., Dengina N.V. et al. Practical recommendations for the treatment of malignant tumors of the head and neck. Zlokachestvennye opuholi = Malignant tumors 2020;10(3s2–1):93–108. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-06.Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В. и др. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи. Злокачественные опухоли 2020;10(3s2–1): 93–108. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-06.Berdelou A., Lamartina L., Klain M. et al. Treatment of refractory thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2018;25(4):R209–23. DOI: 10.1530/ERC-17-0542.Tuttle R.M., Brose M.S., Grande E. et al. Novel concepts for initiating multitargeted kinase inhibitors in radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer. Best Practi Res Clin Endocrinol Metab 2017;31(3):295–305. DOI: 10.1016/j.beem.2017.04.014.Semenova A.I. Drug treatment of disseminated thyroid cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2007;8(1):46–51. (In Russ.).Семенова А.И. Лекарственное лечение диссеминированного рака щитовидной железы. Практическая онкология 2007;8(1):46–51.Kochetkov R.Yu., Krivchik A.A. Chemotherapy of undifferentiated thyroid cancer. Medicinskie novosti = Medical News 1997;(1):3–9. (In Russ.).Кочетков Р.Ю., Кривчик А.А. Химиотерапия недифференцированного рака щитовидной железы. Медицинские новости 1997;(1):3–9.Viskonti J.L., Silverberg A.B., Wehmeier K.R. Chemotherapy of endocrine tumors. In: The chemotherapy source book. 3 rd ed. Ed. By M.C. Perry. Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 2001. Pp. 698–707.Viskonti J.L., Silverberg A.B., Wehmeier K.R. Chemotherapy of endocrine tumors. In: The chemotherapy source book. 3rd ed. Ed. By M.C. Perry. Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 2001. Pp. 698–707.Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940): 319–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9.Valerio L., Pieruzzi L., Giani C. et al. Targeted therapy in thyroid cancer: state of the art. Clin Oncol. 2017;29(5):316–24. DOI: 10.1016/j.clon.2017.02.009.Bastholt L., Kreissl M.C., Führer D. et al. Effect of an outreach programme on vandetanib safety in medullary thyroid cancer. Eur Thyroid J 2016;5(3):187–94. DOI: 10.1159/000448919.Wells S.A., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134–41. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.5040.Elisei R., Schlumberger M.J., Müller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3639–46. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659.FDA approves cabozantinib for differentiated thyroid cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resourcesinformation-approved-drugs/fdaapproves-cabozantinib-differentiatedthyroid-cancer.Brose M.S., Robinson B., Sherman S.I. et al. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(8):1126–38. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00332-6.Kreissl M.C., Janssen M.J.R., Nagarajah J. Current treatment strategies in metastasized differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 2019;60(1):9–15. DOI: 10.2967/jnumed.117.190819.AstraZeneca. Selumetinib granted Orphan Drug Designation in the US for adjuvant treatment of differentiated thyroid cancer [Internet]. Media release/ 2016. Available at: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/selumetinib-granted-orphan-drug-designation-in-the-US-for-adjuvant-treatment-of-differentiated-thyroid-cancer-12052016.html#.Comparing complete remission after treatment with selumetinib/placebo in patient with differentiated thyroid cancer (ASTRA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01843062. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01843062.Markham A., Keam S.J. Selumetinib: first approval. Drugs 2020;80(9):931–7. DOI: 10.1007/s40265-020-01331-x.Shah M.H., Wei L., Wirth L.J. et al. Results of randomized phase II trial of dabrafenib versus dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutated papillary thyroid carcinoma. J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):6022. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.6022.Lee C.-S., Miao E., Das K., Seetharamu N. Clinical efficacy with dabrafenib and trametinib in a T599_V600insT poorly differentiated metastatic thyroid carcinoma. BMJ Case Rep 2021;14(8):e243264. DOI: 10.1136/bcr-2021-243264.Leboulleux S., do Cao C., Zerdoud S. et al. A redifferentiation phase II trial with trametinib and dabrafenib followed by radioactive iodine administration for metastatic radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer patients with a BRAFV600E mutation (NCT 03244956). J Endocrine Soc 2021;5(Suppl. 1):A876. DOI: 10.1210/jendso/bvab048.1789.Bible K.C., Menefee M.E., Lin C.-C. (Josh) et al. An international phase 2 study of pazopanib in progressive and metastatic thyroglobulin antibody negative radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer. Thyroid 2020;30(9):1254–62. DOI: 10.1089/thy.2019.0269.Rumyantsev P.O. refractory of well-differentiated thyroid cancer to the treatment with radioactive iodine. Opuholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2013;(3):11–15. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-14682013-0-3-11-15.Румянцев П.О. Рефрактерность высокодифференцированного рака щитовидной железы к лечению радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи 2013;(3):11–5. DOI: 10.17650/2222-14682013-0-3-11-15.Short S.C., Suovuori A., Cook G. et al. A phase II study using retinoids as redifferentiation agents to increase iodine uptake in metastatic thyroid cancer. Clin Oncol 2004;16(8):569–74. DOI: 10.1016/j.clon.2004.06.018.Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med2015;372(7):1868. DOI: 10.1056/NEJMc1503150.Gianoukakis A.G., Dutcus C.E., Batty N. et al. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Rel Cancer 2018;25(6):699–704. DOI: 10.1530/ERC-18-0049.Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J. et al. Impact of dose interruption on the efficacy of lenvatinib in a phase 3 study in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2019;106:61–8. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.10.002.Brose M.S., Worden F.P., Newbold K.L. et al. Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodinerefractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT trial. J Clin Oncol 2017;35(23):2692–9. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6472.Tahara M., Kiyota N., Hoff A.O. et al. Impact of lung metastases on overall survival in the phase 3 SELECT study of lenvatinib in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2021;147:51–7. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.12.032.Borodavina E.V., Isaev P.A., Shurinov A.Yu. et al. Efficacy and tolerability of lenvatinib in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: results of a multicenter observational study in the Russian Federation. Opuholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2020;10(1):65–72. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2020-10-1-65-72.Бородавина Е.В., Исаев П.А., Шуринов А.Ю. и др. Эффективность и переносимость ленватиниба при радиойодрезистентном дифференцированном раке щитовидной железы по результатам многоцентрового наблюдательного исследования в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи 2020;10(1):65–72. DOI: 10.17650/2222-1468-2020-10-1-65-72.Andreev D.A., Polyakova K.I., Zavyalov A.A. et al. Crucial areas of the economic analysis of public cancer care. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2019;12 (4):310–7. (In Russ.). DOI: 10.17749/2070-4909.2019.12.4.310-317.Андреев Д.А., Полякова К.И., Завьялов А.А. и др. Основные направления анализа экономических затрат при оказании онкологической помощи населению. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2020;12(4):310–7. DOI: 10.17749/2070-4909.2019.12.4.310-317.Blinov D.V., Akarachkova E.S., Orlova A.S. et al. New framework for the development of clinical guidelines in Russia. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2019;12(2):125–44. (In Russ.). DOI: 10.17749/2070-4909.2019.12.2.125-144.Блинов Д.В., Акарачкова Е.С., Орлова А.С. и др. Новая концепция разработки клинических рекомендаций в России. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019;12(2):125–44. DOI: 10.17749/2070-4909.2019.12.2.125-144.Musina N.Z., Omelyanovskiy V.V., Gostischev R.V. et al. Concept of value-based healthcare. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2020;13(4):438–51. (In Russ.). DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.042.Мусина Н.З., Омельяновский В.В., Гостищев Р.В. и др. Концепция ценностно-ориентированного здравоохранения. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;13(4):438–51. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.042.Lemeshko V.A., Musina N.Z., Omelyanovskiy V.V. Evaluation of the antitumor drugs therapeutic value using the method of multicriterial analysis of decision-making. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2020;13(3):262–9. (In Russ.). DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.056.Лемешко В.А., Мусина Н.З., Омельяновский В.В. Определение терапевтической ценности противоопухолевых лекарственных препаратов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2020;13(3):262–9. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.056.Omelyanovsky V.V., Maksimkina E.A., Ivakhnenko O.I. et al. Improving to the formation of lists of drugs for medical use: analysis of changes in the Government Decree no. 871. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2020;13(2):113–23. (In Russ.). DOI: 10/17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.032.Омельяновский В.В., Максимкина Е.А., Ивахненко О.И. и др. Совершенствование системы формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения: анализ изменений Постановления Правительства РФ № 871. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 2020;13(2):113–23. DOI: 10/17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.032.Frolov M.Yu., Rogov V.A. Evaluation of drug therapy in progressing differentiated thyroid cancer refractory to radioactive iodine in patients residing in the Russian Federation: pharmacoeconomic aspects. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2017;10(1):3–10. (In Russ.). DOI: 10.17749/20704909.2017.10.1.003-010.Фролов М.Ю., Рогов В.А. Фармакоэкономическое обоснование применения препарата Ленвима ® (ленватиниб) при прогрессирующем дифференцированном раке щитовидной железы, рефрактерном к радиоактивному йоду, в Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016;9(1):3–10. DOI: 10.17749/20704909.2017.10.1.003-010.Frolov M.Yu., Rogov V.A. Evaluation of drug therapy in progressing differentiated thyroid cancer refractory to radioactive iodine in patients residing in the russian federation: pharmacoeconomic aspects. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya = FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology 2017;10(1):3–10. (In Russ.). DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.1.003-010.Фролов М.Ю., Рогов В.А. Оценка лекарственной терапии прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду, у пациентов, проживающих в Российской Федерации: фармакоэкономические аспекты. ФАРМАКОЭКОНОМИКА Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017;10(1):3–10. DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.1.003-010.