Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press74010.17650/2222-1468-2022-12-1-86-98ORIGINAL REPORTОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕA randomized study to evaluate the safety and efficacy of two dosages of lenvatinib – 18 and 24 mg – in patients with radioiodrefract differentiated thyroid cancerРандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности двух дозировок ленватиниба – 18 и 24 мг – у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железыhttps://orcid.org/0000-0001-7096-4057BroseM. S.
United States

Marcia S. Brose

Marcia S. Brose

г. Филадельфия

brosem@male.med.upenn.eduPanaseykinYu.
Russian Federation

Yu. Panaseykin

Yu. Panaseykin

г. Обнинск

KondaB.
United States

B. Konda

B. Konda

г. Колумбус

de la FouchardiereC.
France

C. de la Fouchardiere

C. de la Fouchardiere

г. Лион

HughesB. G.M.
Australia

B. G.M. Hughes

B. G.M. Hughes

г. Квинсленд

GianoukakisA. G.
United States

A. G. Gianoukakis

A. G. Gianoukakis

г. Лос-Анджелес / г. Торранс

https://orcid.org/0000-0002-3671-6364ParkY. J.
Korea, Republic of

Y. J. Park

Y. J. Park

г. Сеул

RomanovI.
Russian Federation

I. Romanov

I. Romanov

г. Москва

KrzyzanowskaM. K.
Canada

M. K. Krzyzanowska

M. K. Krzyzanowska

г. Торонто

LeboulleuxS.
France

S. Leboulleux

S. Leboulleux

г. Вильжуиф

BinderT. A.
United States

T. A. Binder

T. A. Binder

г. Вудклифф-Лейк

DutcusC.
United States

C. Dutcus

C. Dutcus

г. Вудклифф-Лейк

XieR.
United States

R. Xie

R. Xie

г. г. Вудклифф-Лейк

TaylorM. H.
United States

M. H. Taylor

M. H. Taylor

г. Портленд

Отделение медицинской онкологии Онкологического центра Сидни Киммела, Jefferson HealthМедицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»Отделение медицинской онкологии Комплексного онкологического центра Университета штата ОгайоОтделение медицинской онкологии Центра Леона БерараОтделение онкологической помощи Королевской больницы Брисбена и Женская больница, Университет КвинслендаИнститут Лундквиста в Медицинском центре Harbor-UCLA, Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университетеКафедра внутренних болезней, Медицинский колледж Сеульского национального университетаОтделение опухолей головы и шеи ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина»Отделение медицинской онкологии и гематологии, Онкологический центр принцессы МаргаретОтделение ядерной медицины и эндокринной онкологии, Институт Гюстава РуссиКлинические исследования в онкологииКлинические исследования в онкологии, Eisai Inc.Биостатистика, Eisai Inc.Исследовательский институт Эрла А. Чайлса, Институт рака1904202212186981704202217042022Copyright ©; 2022, Brose M.S., Panaseykin Y., Konda B., de la Fouchardiere C., Hughes B.G., Gianoukakis A.G., Park Y.J., Romanov I., Krzyzanowska M.K., Leboulleux S., Binder T.A., Dutcus C., Xie R., Taylor M.H.Copyright ©; 2022, Brose M.S., Panaseykin Y., Konda B., de la Fouchardiere C., Hughes B.G., Gianoukakis A.G., Park Y.J., Romanov I., Krzyzanowska M.K., Leboulleux S., Binder T.A., Dutcus C., Xie R., Taylor M.H.2022Brose M.S., Panaseykin Y., Konda B., de la Fouchardiere C., Hughes B.G., Gianoukakis A.G., Park Y.J., Romanov I., Krzyzanowska M.K., Leboulleux S., Binder T.A., Dutcus C., Xie R., Taylor M.H.Brose M.S., Panaseykin Y., Konda B., de la Fouchardiere C., Hughes B.G., Gianoukakis A.G., Park Y.J., Romanov I., Krzyzanowska M.K., Leboulleux S., Binder T.A., Dutcus C., Xie R., Taylor M.H.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/740

Введение. Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, одобренным для лечения радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы (РЙР-ДРЩЖ) в стартовой дозе 24 мг / день. Данное двойное слепое исследование было проведено с целью определения, будет ли использование ленватиниба в стартовой дозе 18 мг / день наряду со снижением токсичности обеспечивать такую же эффективность, как и его применение в дозе 24 мг / день.

Методы. Пациенты с РЙР-ДРЩЖ были рандомизированы в 2 группы в соответствии с дозировкой ленватиниба: 24 и 18 мг / день. Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа через 24 нед (ЧОО24 нед). Границей эквивалентности было принято значение 0,4. Первичной конечной точкой безопасности была частота тяжелых (III степени тяжести и выше) нежелательных явлений, возникших после начала лечения (НЯП), по состоянию на 24‑ю неделю. Опухоли оценивались с помощью Критериев оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1). Нежелательные явления, возникшие после начала лечения, тщательно мониторировались и регистрировались.

Результаты. Частота объективного ответа через 24 нед в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг / сут составила 57,3 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 46,1–68,5), в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг / сут – 40,3 % (95 % ДИ 29,3–51,2); отношение шансов (18 / 24 мг) 0,50 (95 % ДИ 0,26–0,96). К 24‑й неделе серьезные НЯП, возникшие после начала лечения, были зафиксированы у 61,3 % пациентов в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг / сут и у 57,1 % в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг / сут. Разница составила –4,2 % (95 % ДИ 19,8–11,4).

Заключение. Использование стартовой дозы ленватиниба 18 мг / сут не продемонстрировало эквивалентной эффективности по сравнению с использованием стартовой дозы 24 мг / сут, что подтверждено показателями ЧОО24 нед у пациентов с РЙР-ДРЩЖ. Была выявлена клинически значимая разница в Ч ОО24 нед. Профили безопасности 2 дозировок ленватиниба были сопоставимыми, клинически значимых различий не наблюдалось. Полученные результаты подтверждают оправданность утвержденной стартовой дозы ленватиниба 24 мг / сут у пациентов с РЙР-ДРЩЖ и дальнейшей ее корректировки по мере необходимости.

ленватинибрадиойодрефрактерный дифференцированный рак щитовидной железыингибитор тирозинкиназстартовая дозаM.S. Brose: Медицинская школа Пенсильванского университета получила грант на проведение этого исследования, автор получал гонорары за консультации от Eisai, Bayer, Lilly, Loxo и Blueprint Medicines. Yu. Panaseykin: конфликт интересов отсутствует. B. Konda: финансирование исследований (все финансирование для учреждения): Eisai, Merck, Bristol Myers Squibb, Xencor и Eli Lilly & Co. C. de la Fouchardiere: гонорары – Eisai, Roche, Servier, Amgen, Bayer, Pierre Fabre Oncologie и Bristol Myers Squibb; нефинансовая поддержка – Roche, Servier, Amgen, Bayer, Pierre Fabre Oncologie и Bristol Myers Squibb. B.G.M. Hughes: член консультационного совета в Eisai, MSD, Bristol Myers Squibb, Roche, AZ, Pfizer, Boehringer Ingelheim и Takeda. A.G. Gianoukakis: участник медицинского консультационного совета в Eisai и Blueprint. Y.J. Park: конфликт интересов отсутствует. I. Romanov: гонорары – Eisai, Bristol Myers Squibb и Merck Serono. M.K. Krzyzanowska: финансирование исследований (учреждение) – Eisai, Exelixis, Ipsen; гонорары за консультации – Eisai, Bayer, and Lilly. S. Leboulleux: финансирование исследований (учреждение) от Novartis и Sanofi Genzyme; член консультационного совета Eisai, Bayer и Lilly. T.A. Binder: бывший сотрудник (и нынешний консультант) Eisai Inc. C. Dutcus: сотрудник Eisai Inc. R. Xie: сотрудник Eisai Inc. M.H. Taylor: консультант/член консультационного совета (выплачивается вознаграждение) – Bristol Myers Squibb, Eisai Inc., Novartis, Bayer, Sanofi/ Genzyme, Array Biopharma, LOXO Oncology, Blueprint Medicines и Arqule; бюро спикеров (выплачивается гонорар): Bristol Myers Squibb и Eisai Inc.; финансирование исследований (все финансирование для учреждения) – Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme Corp, Pharmacyclics, AstraZeneca, Eisai, Incyte, EMD Serono, Novartis, Seattle Genetics, AbbVie, Genentech, Eli Lilly, Roche, Acerta Pharma, Genzyme Corporation и Pfizer.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394–424.Cabanillas M. E., Habra M. A. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;42:47–55.Eustatia-Rutten C. F., Corssmit E. P., Biermasz N. R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):313–9.Araque K. A., Gubbi S., Klubo-Gwiezdzinska J. Updates on the management of thyroid cancer. Horm Metab Res 2020;52 (8):562–77.Fleeman N., Houten R., Chaplin M. et al. A systematic review of lenvatinib and sorafenib for treating progressive, locally advanced or metastatic, differentiated thyroid cancer after treatment with radioactive iodine. BMC Cancer 2019;19(1):1209.Busaidy N. L., Cabanillas M. E. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985.Brose M. S., Nutting C. M., Jarzab B. et al. DECISION investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, doubleblind, Phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319–28.Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14(17):5459–65.Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122(3):664–71.Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR / FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.Schlumberger M., Tahara M., Wirth L. J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621–30.Lenvima (lenvatinib) [prescribing information]. Eisai Inc;2020.Locati L. D., Piovesan A., Durante C. et al. Real-world efficacy and safety of lenvatinib: data from a compassionate use in the treatment of radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer patients in Italy. Eur J Cancer 2019;118:35–40.Kim S. Y., Kim S. M., Chang H. et al. Safety of tyrosine kinase inhibitors in patients with differentiated thyroid cancer: real-world use of lenvatinib and sorafenib in Korea. Front Endocrinol 2019;10:384.Hayato S., Shumaker R., Ferry J. et al. Exposure-response analysis and simulation of lenvatinib safety and efficacy in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2018;82(6):971–8.Robinson B., Schlumberger M., Wirth L. J. et al. Characterization of tumor size changes over time from the Phase 3 study of lenvatinib in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4103–9.NCCN Thyroid Carcinoma Panel. Thyroid carcinoma. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Version 1. 2021. Accessed June 2, 2021. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf.Filetti S., Durante C., Hartl D. et al. ESMO Guidelines Committee. Thyroid cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(12):1856–83.Hao Z., Wang P. Lenvatinib in management of solid tumors. Oncologist 2020;25(2):e302–10.Kudo M., Finn R. S., Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised Phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391(10126):1163–73.Bullock J. M., Rahman A., Liu Q. Lessons learned: dose selection of small moleculetargeted oncology drugs. Clin Cancer Res 2016;22(11):2630–8.