Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press84110.17650/2222-1468-2022-12-4-33-38DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEAD AND NECK TUMORSДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИTargeted therapy of anaplastic thyroid cancerТаргетная терапия анапластического рака щитовидной железыhttps://orcid.org/0000-0003-4031-5050NikiforovichP.  A.НикифоровичП. А.
Russian Federation

Petr Alekseevich Nikiforovich

11 Dmitry Ulyanov St., Moscow117292

3 2nd Botkinskij proezd, Moscow 125284

Петр Алексеевич Никифорович

117292 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

nikiforovichdoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1065-1352PolyakovA. P.ПоляковА. П.
Russian Federation

3 2nd Botkinskij proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0002-1903-5081SleptsovI.   V.СлепцовИ. В.
Russian Federation

154 Fontanka Emb., Saint Petersburg 190103

190103 Санкт-Петербург, наб. Фонтанки, 154

https://orcid.org/0000-0003-4509-4226BoykoN.  S.БойкоН. С.
Russian Federation

154 Fontanka Emb., Saint Petersburg 190103

190103 Санкт-Петербург, наб. Фонтанки, 154

https://orcid.org/0000-0002-1060-0806GronskayaYu.  A.ГронскаяЮ. А.
Russian Federation

154 Fontanka Emb., Saint Petersburg 190103

190103 Санкт-Петербург, наб. Фонтанки, 154

https://orcid.org/0000-0001-6594-8845TimofeevaN.   I.ТимофееваН. И.
Russian Federation

154 Fontanka Emb., Saint Petersburg 190103

190103 Санкт-Петербург, наб. Фонтанки, 154

https://orcid.org/0000-0002-3001-664XChernikovR.  A.ЧерниковР. А.
Russian Federation

154 Fontanka Emb., Saint Petersburg 190103

190103 Санкт-Петербург, наб. Фонтанки, 154

National Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииNational Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Clinic of High Medical Technologies of the St. Petersburg State UniversityКлиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»1012202212433380803202308032023Copyright ©; 2022, Nikiforovich P.A., Polyakov A.P., Sleptsov I. ., Boyko N.S., Gronskaya Y.A., Timofeeva N. ., Chernikov R.A.Copyright ©; 2022, Никифорович П.А., Поляков А.П., Слепцов И.В., Бойко Н.С., Гронская Ю.А., Тимофеева Н.И., Черников Р.А.2022Nikiforovich P.A., Polyakov A.P., Sleptsov I. ., Boyko N.S., Gronskaya Y.A., Timofeeva N. ., Chernikov R.A.Никифорович П.А., Поляков А.П., Слепцов И.В., Бойко Н.С., Гронская Ю.А., Тимофеева Н.И., Черников Р.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/841

Introduction. Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a very rare malignant tumor of the thyroid comprising 1–2 % of all thyroid cancers. In this pathology, response rate for standard systemic therapy is less than 15 %, and long-term results remain unsatisfactory. Additionally, there are no data conclusively showing that cytotoxic chemotherapy improves survival or quality of life in patients with ATC.

Aim. To improve the results of treatment of patients with ATC through evaluation of the effectiveness of targeted therapy in cases of BRAFV600E mutation.

Materials and methods. The multicenter prospective study included 29 patients with ATC IVB–C, T4a–bN1a–bM0–1. The patients were divided into 2 groups. The Group 1 (control) included 15 patients with resectable / nonresectable, metastatic / nonmetastatic ATC (without BRAFV600E mutation), stages IVB–C who received standard types of treatment (surgical intervention, radiation, and chemotherapy). The Group 2 consisted of 14 patients with nonresectable or metastatic ATC, stages IVB–C, who received combination therapy (surgical intervention, radiation, and chemotherapy) with inclusion of inhibitors of BRAF dabrafenib and trametinib in neoadjuvant and adjuvant regimens.

Results. The study showed the effectiveness of targeted therapy with inhibitors of BRAF mutations in treatment of locally advanced non-operable metastatic ATC with BRAFV600E mutation. Overall response (complete response + partial response) in the Group 1 was 0 %, in the Group 2 it was 64 %. Therefore, treatment scheme dabrafenib + trametinib is a prmising approach to combination targeted therapy in patients with ATC and BRAFV600E mutation. C

onclusion. Dabrafenib + trametinib is a promising combination targeted therapy option for patients with ATC with a BRAFV600 mutation demonstrates a high overall response rate, a prolonged duration of response, and an increase in survival rates with controlled toxicity.

Введение. Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) – очень редкое злокачественное новообразование щитовидной железы, на долю которого приходится 1–2 % всех видов рака щитовидной железы. Частота ответа на стандартную системную терапию данной патологии составляет менее 15 %, а долгосрочные результаты остаются неудовлетворительными. Также нет данных, убедительно свидетельствующих о том, что цитотоксическая химиотерапия улучшает показатели выживаемости или качество жизни у пациентов с АРЩЖ.

Цель исследования – улучшение результатов лечения пациентов с АРЩЖ за счет определения эффективности таргетной терапии в случаях наличия мутации BRAFV600E.

Материалы и методы. В мультицентровое нерандомизированное проспективное исследование включены 29 пациентов с АРЩЖ IVB–C, T4a–bN1a–bM0–1. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю (контрольную) группу вошли 15 пациентов c резектабельным / нерезектабельным, метастатическим / неметастатическим АРЩЖ IVB–C стадии (без мутации BRAFV600E), получившие стандартные варианты лечения (хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию). Во 2-ю группу были включены 14 пациентов с нерезектабельным или метастатическим АРЩЖ IVB–C стадии, которым проводили комбинированную терапию (хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию) с включением ингибиторов BRAF дабрафениба и траметиниба в неоадъювантном или адъювантном режиме.

Результаты. В ходе исследования показана эффективность таргетной терапии ингибиторами BRAF при лечении местно-распространенного, неоперабельного, метастатического АРЩЖ с мутацией BRAFV600E. Доля общего ответа (полный ответ + частичный ответ) на лечение в 1-й группе составила 0 %, во 2-й группе – 64 %. Таким образом, схема лечения дабрафениб + траметиниб представляет собой перспективный вариант комбинированной таргетной терапии для пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAFV600E.

Заключение. Таким образом, схема лечения дабрафениб + траметиниб представляет собой перспективный вариант комбинированной таргетной терапии для пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAFV600E, демонстрирует высокие общую частоту ответа, пролонгированную продолжительность ответа и улучшение показателей выживаемости при управляемой токсичности.

anaplastic thyroid cancertargeted therapy with inhibitors of BRAFcombination therapyанапластический рак щитовидной железытаргетная терапия ингибиторами BRAFкомбинированная терапияJemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer Statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59(4):1–25. DOI: 10.1002/caac.20073Davies L., Welch H.G. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973–2002. JAMA 2016;295(18):2164–7. DOI: 10.1001/jama.295.18.2164Besic N., Auersperg M., Us-Krasovec M. et al. Effect of primary treatment on survival in anaplastic thyroid carcinoma. Eur J Surg Oncol 2001;27(3):260–4. DOI: 10.1053/ejso.2000.1098Smallridge R.C., Copland J.A. Anaplastic thyroid carcinoma: pathogenesis and emerging therapies. Clin Oncol 2010;22(6): 486–97. DOI: 10.1016/j.clon.2010.03.013Lee D.Y., Won J.-K., Choi H.S. et al. Recurrence and survival after gross total removal of resectable undifferentiated or poorly differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2016;26(9):1259–68. DOI: 10.1089/thy.2016.0147Pozdeyev N., Gay L.M., Sokol E.S. et al. Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers. Clin Cancer Res 2018;24(13):3059–68. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0373Rao S.N., Zafereo M., Dadu R. et al. Patterns of treatment failure in anaplastic thyroid carcinoma. Thyroid 2017;27(5):672–81. DOI: 10.1089/thy.2016.0395Charles R.P., Silva J., Iezza G. et al. Activating BRAF and PIK3CA mutations cooperate to promote anaplastic thyroid carcinogenesis. Mol Cancer Res 2014;12(7):979–86. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-14-0158-THyman D.M., Puzanov I., Subbiah V. et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015;373(8):726–36. DOI: 10.1056/nejmoa1502309McFadden D.G., Vernon A., Santiago P.M. et al. p53 constrains progression to anaplastic thyroid carcinoma in a BRAF-mutant mouse model of papillary thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(16):E1600–9. DOI: 10.1073/pnas.1404357111Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1877–88. DOI: 10.1056/nejmoa1406037Nikiforovich P.A., Rumiantsev P.О., Sleptsov I.V. et al. Treatment of BRAFv600e positive anaplastic thyroid carcinoma: case report. Sibirskij onkologicheskij zhurnal = Siberian journal of oncology 2020;19(5):131–44. (In Russ.). DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-131-144Никифорович П.А., Румянцев П.О., Слепцов И.В. и др. Лечение BRAFV600E-позитивного анапластического рака щитовидной железы. Клиническое наблюдение. Сибирский онкологический журнал 2020;19(5):131–44. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-131-144Bible K.C., Kebebew E., Brierley J. et al. 2021 American Thyroid Association Guidelines for Management of Patients with Anaplastic Thyroid Cancer. Thyroid 2021;31(3):337–86. DOI: 10.1089/thy.2020.0944Long G.V., Flaherty K.T., Stroyakovskiy D. et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017;28(7): 1631–9. DOI: 10.1093/annonc/mdx176Smallridge R.C., Marlow L.A., Copland J.A. Anaplastic thyroid cancer: molecular pathogenesis and emerging therapies. Endocr Relat Cancer 2009;16(1):17–44. DOI: 10.1677/ERC-08-0154Wagle N., Van Allen E.M., Treacy D.J. et al. MAP kinase pathway alterations in BRAF-mutant melanoma patients with acquired resistance to combined RAF/MEK inhibition. Cancer Discov 2014;4(1):61–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0631