Head and Neck TumorsHead and Neck TumorsОпухоли головы и шеи2222-14682411-4634Publishing House ABV Press96510.17650/2222-1468-2024-14-1-16-30DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HEAD AND NECK TUMORSДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИChemotherapy with cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma: immunological aspects and markers of treatment effectiveness in clinical practiceХимиотерапия на фоне таргетной терапии цетуксимабом при плоскоклеточном раке органов головы и шеи: иммунологические аспекты и маркеры эффективности в клинической практикеhttps://orcid.org/0000-0002-0698-7710StukanA. I.СтуканьА. И.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg 197758

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

jolie86@bk.ruKutukovaS. I.КутуковаС. И.
Russian Federation

1 Malaya Sadovaya St., Saint Petersburg 191023; 6-8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

191023 Санкт-Петербург, ул. Малая Садовая, 1; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

https://orcid.org/0000-0002-5035-4486NefedovaE. A.НефедоваЕ. А.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

https://orcid.org/0000-0003-0572-1395PorkhanovV. A.ПорхановВ. A.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 1671st May St., Krasnodar 350086

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167

https://orcid.org/0000-0003-3169-9558BodnyaV. N.БодняВ. Н.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 1671st May St., Krasnodar 350086

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167

https://orcid.org/0000-0002-4305-6691SemiglazovaT. Yu.СемиглазоваТ. Ю.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint Petersburg 197758; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

TsyganN. A.ЦыганН. А.
Russian Federation

146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

https://orcid.org/0000-0002-0006-3306KudrinaV. V.КудринаВ. В.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

AseevaI. I.АсееваИ. И.
Russian Federation

146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

StefanovaYu. Yu.СтефановаЮ. Ю.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4; 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

KurmanalievA. A.КурманалиевА. А.
Russian Federation

146 Dimitrova St., Krasnodar 350040

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146

https://orcid.org/0009-0002-5890-3467ChagievM. A.ЧагиевМ. А.
Russian Federation

4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063

350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4

Kuban State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииCity Clinical Oncological DispensaryСПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииClinical Oncological Dispensary No. 1, Ministry of Health of the Krasnodar TerritoryГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского краяScientific Research Institute — Regional Clinical Hospital No. 1 named after Prof. S.V. OchapovskyНаучно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. ОчаповскогоI.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России2806202414116302003202427062024Copyright ©; 2024, Stukan A.I., Kutukova S.I., Nefedova E.A., Porkhanov V.A., Bodnya V.N., Semiglazova T.Y., Tsygan N.A., Kudrina V.V., Aseeva I.I., Stefanova Y.Y., Kurmanaliev A.A., Chagiev M.A.Copyright ©; 2024, Стукань А.И., Кутукова С.И., Нефедова Е.А., Порханов В.A., Бодня В.Н., Семиглазова Т.Ю., Цыган Н.А., Кудрина В.В., Асеева И.И., Стефанова Ю.Ю., Курманалиев А.А., Чагиев М.А.2024Stukan A.I., Kutukova S.I., Nefedova E.A., Porkhanov V.A., Bodnya V.N., Semiglazova T.Y., Tsygan N.A., Kudrina V.V., Aseeva I.I., Stefanova Y.Y., Kurmanaliev A.A., Chagiev M.A.Стукань А.И., Кутукова С.И., Нефедова Е.А., Порханов В.A., Бодня В.Н., Семиглазова Т.Ю., Цыган Н.А., Кудрина В.В., Асеева И.И., Стефанова Ю.Ю., Курманалиев А.А., Чагиев М.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://ogsh.abvpress.ru/jour/article/view/965

Introduction. Chemotherapy in combination with targeted therapy (CT + TT) using a monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR) cetuximab and subsequent maintenance targeted therapy (CT + TT/TT) is the leading 1st line therapy of recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma to achieve objective response irrespective of programmed cell death-ligand 1 (pD-L1) expression level. However, often in clinical practice patient profile does not match characteristics of patients included in registration studies. Therapy selection is based on massive advancement of the tumor, low performance status of the patient, use of various chemotherapy regimes which often decreases therapy effectiveness. This creates a necessity of identification of clinical markers of effectiveness based on the drug's pharmacodynamics and mechanism of action.

Aim. To analyze the effect of clinical characteristics, peripheral blood markers, and systemic inflammation on long-term results of CT + TT/TT with cetuximab in cancer of the mucosa of the head and neck.

Materials and methods. The prospective observational study performed at the Oncology Department with a course on thoracic surgery of the Kuban State Medical University, included 52 patients with head and neck squamous cell carcinoma receiving CT + TT/TT between 2020 and 2023. Clinical characteristics and results of peripheral blood tests were retrospectively analyzed, indices of inflammatory reaction prior to treatment and 12-16 weeks after CT + TT/TT with cetuximab were calculated. Statistical analysis was performed using the med Calc ver. 20.218 and IBM SPSS Statistics 22 software.

Results. CT + TT/TT with cetuximab significantly increased red blood cell count (RBC), lymphocyte-monocyte ratio (LMR), and decreased systemic inflammatory markers (SIM) (p <0.05) 12-16 weeks after the start of treatment. Statistically significant decrease in progression-free survival for baseline RBC <3.9 x 1012/L (area under the ROC-curve, AUC) = 0.780; 95 % confidence interval (CI) 0.616-0.944; p = 0.0008), RBC ≤3.8 x 1012/L 12-16 weeks after the start of therapy (AUC = 0.748; 95 % CI 0.554-0.941; p = 0.0120) was observed. Survival was negatively affected by LMR >3.27 after 12-16 weeks of therapy (AUC = 0.685; 95 % CI 0.486-0.885; p = 0.0691). median survival of patients after the start of CT + TT/TT with cetuximab was 28 months (95 % CI 17-48), progression-free survival was 8 months (95 % CI 5-36). For RBC count >3.8 x 1012/L 12-16 weeks after the start of therapy, risk of progression decreased by 79 % (hazard ratio 0.21; 95 % CI 0.07-0.62; p = 0.0047). Partial response after 12-16 weeks of CT + TT/TT decreased progression risk more than 4-fold (p <0.05). The model decreasing progression-free survival includes baseline RBC ≤3.9 x 109/L, RBC ≤3.8 x 109/L after 12-16 weeks of CT + TT/TT with cetuximab and absence of partial response per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) (AUC = 0.792; 95 % CI 0.706-0.877; p = 0.0079).

Conclusion. for prediction of CT + TT/TT with cetuximab effectiveness in patients with head and neck squamous cell carcinoma, baseline characteristics of the peripheral blood and systemic inflammation can be used. Additionally, correlations between these characteristics 12-16 weeks after the start of therapy and treatment effectiveness were observed. Increased RBC as an anemia marker can be considered an indirect mechanism of EGFR signaling pathway blocking by cetuximab through decreased level of interleukin 6, marker of systemic inflammation, and factor of chronic disease anemias hepcidin. In patients with head and neck squamous cell carcinoma, maximal effectiveness of CT + TT/TT with cetuximab requires not only therapy personalization but also anemia correction.

Введение. Химиотерапия c таргетной терапией (ХТ + ТТ) с использованием моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) цетуксимаба и последующей поддерживающей таргетной терапией (ХТ + ТТ/ТТ) занимает лидирующие позиции в 1-й линии терапии рецидивирующего/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи. такое лечение применяется при необходимости достижения объективного ответа независимо от уровня экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели (programmed death-ligand 1, PD-L1). Однако зачастую в клинической практике «портрет» пациента не соответствует характеристикам больных, включенных в регистрационные исследования. Выбор терапии основывается на массивной распространенности опухолевого процесса, низком общесоматическом статусе больного, применении различных химиотерапевтических режимов, что зачастую снижает результативность лечения. Это диктует необходимость поиска возможных клинических маркеров эффективности терапии, основанных на фармакодинамических особенностях препарата и реализации механизма его действия.

Цель исследования - анализ влияния клинических характеристик, показателей периферической крови и системной воспалительной реакции на отдаленные результаты ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба при раке слизистой оболочки органов головы и шеи.

Материалы и методы. В проспективное наблюдательное исследование, проведенное на кафедре онкологии с курсом торакальной хирургии Кубанского государственного медицинского университета, включены 52 больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получивших ХТ + ТТ/ТТ с 2020 по 2023 г. Ретроспективно проанализированы клинические характеристики и данные общего анализа периферической крови пациентов, рассчитаны индексы системной воспалительной реакции до начала лечения и через 12-16 нед после ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба. Статистический анализ выполнен с помощью программ Med Calc ver. 20.218 и IBM SPSS Statistics 22.

Результаты. Проведение ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба привело к статистически значимому увеличению абсолютного числа эритроцитов (АЧЭ), повышению лимфоцитарно-моноцитарного индекса (lymphocyte-monocyte ratio, LMR) и снижению индекса системных воспалительных маркеров (systemic inflammatory markers, SIM) (р<0,05) через 12-16 нед от момента начала лечения. Выявлено статистически значимое снижение показателей выживаемости без прогрессирования при исходном АЧЭ <3,9 х 1012/л (площадь под ROC-кривой (area under curve, AUC) = 0,780; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,616-0,944; р = 0,0008), АЧЭ ≤3,8 х 10*12/л через 12-16 нед после терапии (AUC = 0,748; 95 % ДИ 0,554-0,941; р = 0,0120). На ухудшение показателей выживаемости без прогрессирования близко к статистической значимости оказывал влияние индекс LMR >3,27 через 12-16 нед терапии (AUC = 0,685; 95 % ДИ 0,486-0,885; p = 0,0691). Медиана продолжительности жизни пациентов с момента начала ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба составила 28 мес (95 % ДИ 17-48), а выживаемости без прогрессирования - 8 мес (95 % ДИ 5-36). При АЧЭ >3,8 х 1012/л через 12-16 нед от момента начала терапии наблюдалось снижение риска прогрессирования на 79 % (отношение рисков 0,21; 95 % ДИ 0,07-0,62; р = 0,0047). Достижение частичного ответа через 12-16 нед на фоне ХТ + ТТ/ТТ уменьшило риск прогрессирования более чем в 4 раза (р <0,05). Модель, снижающая показатели выживаемости без прогрессирования, включала АЧЭ ≤3,9 х 109/л до лечения, АЧЭ ≤3,8 х 109/л через 12-16 нед ХТ + ТТ/ТТ с применением цетуксимаба и отсутствие частичного ответа на терапию по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumors 1.1, RECIST 1.1) (AUC = 0,792; 95 % ДИ 0,706-0,877; р = 0,0079).

Заключение. Для прогнозирования эффективности ХТ + ТТ/ТТ с применением цетуксимаба у больных плоскоклеточным раком головы и шеи можно использовать исходные показатели периферической крови и индексы системной воспалительной реакции. Кроме того, обнаружены корреляции этих показателей через 12-16 нед от начала терапии с эффективностью лечения. увеличение АЧЭ как маркера анемии можно рассматривать в качестве опосредованного механизма блокирования сигнального пути EGFR цетуксимабом путем снижения концентрации маркера системного воспаления интерлейкина-6 и, соответственно, фактора анемии хронических заболеваний гепсидина. Для достижения максимальной эффективности ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба необходима не только персонализация терапии, но и коррекция анемии у больных плоскоклеточным раком головы и шеи.

chemotherapytargeted therapycetuximabsystemic inflammationhead and neck squamous cell carcinomaхимиотерапиятаргетная терапияцетуксимабсистемная воспалительная реакцияплоскоклеточный рак головы и шеиVermorken J.B., Trigo J., Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 2007;25(16):2171-7. DOI: 10.1200/jco.2006.06.7447Langer C.J. Targeted therapy in head and neck cancer: state of the art 2007 and review of clinical applications. Cancer 2008;112(12):2635-45. DOI: 10.1002/cncr.23521Guigay J., Auperin A., Fayette J. et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as frst- line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(4):463-75. DOI: 10.2139/ssrn.3700967Guigay J., Auperin A., Fayette J. et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as frst-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(4):463-75. DOI: 10.2139/ssrn.3700967Mirabile A., Miceli R., Calderone R.G. et al. Prognostic factors in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2019;41(6):1895-902. DOI: 10.1002/hed.25636Schlessinger J. Receptor tyrosine kinases: legacy of the first two decades. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(3):a008912. DOI: 10.1101/cshperspect.a008912Yarden Y., Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer 2012;12(8):553-63. DOI: 10.1038/nrc3309Zhang X., Gureasko J., Shen K. et al. An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor. Cell 2006;125(6):1137-49. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.013Lemmon M.A., Schlessinger J., Ferguson K.M. The EGFR family: not so prototypical receptor tyrosine kinases. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(4):a020768. DOI: 10.1101/cshperspect.a020768Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117-34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011Trivedi S., Concha-Benavente F., Srivastava R.M. et al. Immune biomarkers of anti-EGFR monoclonal antibody therapy. Ann Oncol;41(5):678-84. DOI: 10.1093/annonc/mdu156Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D. et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab. Cancer Cell 2005;7(4):301-11. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.003Bhat R., Watzl C.J.P. Serial killing of tumor cells by human natural killer cells - enhancement by therapeutic antibodies. PLoS One 2007;2(3):e326. DOI: 10.1371/journal.pone.0000326Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab- activated natural killer and dendritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19(7):1858-72. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-2426Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab-activated natural killer and dendritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19(7):1858-72. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-2426Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat Rev Immunol 2012;12(4):253-68. DOI: 10.1038/nri3175Ostrand R.S. Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity. Cancer Immunol 2010;59(10):1593-600. DOI: 10.1007/s00262-010-0855-8Ochando J.C., Chen S.H. Myeloid-derived suppressor cells in transplantation and cancer. Immunol Res 2012;54(1-3):275-85. DOI: 10.1007/s12026-012-8335-1Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D. et al. Elevated myeloid- derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13. Cancer Immunol 2011;60(10):1419-30. DOI: 10.1007/s00262-011-1028-0Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D. et al. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13. Cancer Immunol 2011;60(10):1419-30. DOI: 10.1007/s00262-011-1028-0Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010;141(1):39-51. DOI: 10.1016/j.cell.2010.03.014Mantovani A., Sica A. Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr Opin Immunol 2010;22(2):231-7. DOI: 10.1016/j.coi.2010.01.009Liu C.Y., Wang Y.M., Wang C.L. et al. Population alterations of L-arginase- and inducible nitric oxide synthase-expressed CD11b+/CD14(-)/CD15+/CD33+ myeloid-derived suppressor cells and CD8 + T lymphocytes in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(1):35-45. DOI: 10.1007/s00432-009-0634-0Kusmartsev S., Nefedova Y., Yoder D., Gabrilovich D.I. Antigen-specific inhibition of CD8+ T cell response by immature myeloid cells in cancer is mediated by reactive oxygen species. J Immunol 2004;172(2):989-99. DOI: 10.4049/jimmunol.172.2.989Cheng P., Corzo C.A., Luetteke N. et al. Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein. J Exp Med 2008;205(10):2235-49. DOI: 10.1084/jem.20080132Brandau S., Trellakis S., Bruderek K. et al. Myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of cancer patients contain a subset of immature neutrophils with impaired migratory properties. J Leukoc Biol 2011;89(2):311-7. DOI: 10.1189/jlb.0310162Gallina G., Dolcetti L., Serafini P. et al. Tumors induce a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+ T cells. J Clin Invest 2006;116(10):2777-90. DOI: 10.1172/jci28828Bronte V., Zanovello P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 2005;5(8):641-54. DOI: 10.1038/nri1668Vasquez-Dunddel D., Pan F., Zeng Q. et al. STAT3 regulates arginase-I in myeloid-derived suppressor cells from cancer patients. J Clin Invest 2013;123(4):1580-9. DOI: 10.1172/jci60083Guilliams M., Bruhns P., Saeys Y. et al. The function of Ғсү receptors in dendritic cells and macrophages. Nat Rev Immunol 2014;14:94-108. DOI: 10.1038/nri3582Jing L., Srivastava R.V., Ettyreddy A. et al. Cetuximab ameliorates suppressive phenotypes of myeloid antigen presenting cells in head and neck cancer patients. J Immunother Cancer 2015;3:54. DOI: 10.1186/s40425-015-0097-6Stukan A.I., Murashko R.A., Tsygan N.A. et al. Adaptive immune response in pathogenesis and treatment of head and neck squamous cell carcinoma: the influence of immunosuppression factors and gender. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2022;12(3):114-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126Стукань А.И., Мурашко Р.А., Цыган Н.А. и др. Адаптивный иммунный ответ в патогенезе и лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: влияние факторов иммуносупрессии и гендерных особенностей. Опухоли головы и шеи 2022;12(3):114-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126Kutukova S.I., Belyak N.P., Raskin G.A. et al. Systemic inflammation and immunological microenvironment in prognosis of solid tumors. Zlokachestvennye opuholi = Malignant tumours 2019;9(1):29-37. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-1-29-37Кутукова С.И., Беляк Н.П., Раскин Г.А. и др. Системное воспаление и иммунологическое микроокружение в прогнозе течения солидных опухолей. Злокачественные опухоли 2019;9(1):29-37.Zimmermann M., Zouhair A., Azria D. et al. The epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck cancer: its role and treatment implications. Radiat Oncol 2006;1:11. DOI: 10.1186/1748-717x-1-11Ray K., Ujvari B., Ramana V. et al. Cross-talk between EGFR and IL-6 drives oncogenic signaling and offers therapeutic opportunities in cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2018;41:18-27. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2018.04.002Grellier N., Deray G., Yousfi A. et al. Carence martiale fonctionnelle, inflammation et fatigue apres radiotherapie Functional iron deficiency, inflammation and fatigue after radiotherapy. Bull Cancer 2015;102(9):780-5. DOI: 10. 1016/j.bulcan.2015.06.001Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354(6):567-78. DOI: 10.1056/nejmoa053422Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I. et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014;32(27):2940-50. DOI: 1200/jco.2013.53.5633Maahs L., Ghanem A.I., Gutta R. Cetuximab and anemia prevention in head and neck cancer patients undergoing radiotherapy BMC Cancer 2022;22:626. DOI: 10.1186/s12885-022-09708-9Horsman M.R., Soresen B.S., Busk M. et al. Therapeutic modification of hypoxia. Clini Oncol 2021;33(11):492-509. DOI: 10.1016/j.clon.2021.08.014