Оценка диагностической роли микроРНК в составе экзосом циркулирующей крови при раке щитовидной железы

Проблема дифференциальной диагностики рака щитовидной железы (РЩЖ) остается актуальной в связи с распространенностью бессимптомных узловых образований щитовидной железы и отсутствием методов их неинвазивной дифференциальной диагностики. Опухоли щитовидной железы делятся на доброкачественные и злокачественные, соотношение встречаемости оценивается как 9:1. Корректная и своевременная дифференциальная диагностика является основой правильного выбора лечебной тактики и, соответственно, определяет результаты лечения. В течение последних лет методы молекулярно-генетического анализа активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику, позволяя оптимизировать диагностический процесс. Анализ внутриклеточной и секретируемой (экзосомальной) фракций малых регуляторных РНК (микроРНК) является одним из наиболее перспективных методов диагностики онкологических заболеваний, включая РЩЖ. Стабильность внеклеточной микроРНК определяется связью с белками, липопротеинами или ее «упаковкой» в мембранные микровезикулы – экзосомы. Есть основания предполагать, что экзосомы со специфическим составом микроРНК являются результатом процесса активной и биологически значимой секреции, в то время как высвобождение других форм микроРНК сопровождает апоптотическую или некротическую гибель клеток. Это определяет особую диагностическую ценность экзосомальной фракции циркулирующих микроРНК, которая может отражать наличие и клинически значимые свойства опухоли. В данной работе представлены методы и предварительные результаты собственных исследований по разработке нового метода диагностики и мониторинга РЩЖ, обсуждается современное состояние проблемы. Так, уровень экзосомальной микроРНК-21 отличает пациентов с фолликулярным РЩЖ, а уровень микроРНК-31 – больных с папиллярным РЩЖ от пациентов с доброкачественными узловыми образованиями. Реципрокные изменения концентрации микроРНК-21 и микроРНК-181а были определены при сравнении групп пациентов с папиллярным и фолликулярным РЩЖ.

1. Gharib H., Papina E., Paschke R. et al. American Association of Clinical Endocrinologists end Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 2006;12(1):63–102.

2. Kato M.A., Fahey T.J.3rd. Molecular markers in thyroid cancer diagnostics. Surg Clin North Am 2009;89(5):1139–55.

3. Wang C.C., Friedman L., Kennedy G.C. et al. A large multicenter correlation study of thyroid nodule cytopathology and histopathology. Thyroid 2011;21(3):243–51.

4. Mehanna H.M., Jain A., Morton R.P. et al. Investigating the thyroid nodule. BMJ 2009;338:b733.

5. Keutgen X.M., Filicori F., Crowley M.J. et al. A panel of four miRNAs accurately differentiates malignant from benign indeterminate thyroid lesions on fine needle aspiration. Clin Cancer Res 2012;18(7): 2032–8.

6. Zhang Y., Zhong Q., Chen X. et al. Diagnostic value of microRNAs in discriminating malignant thyroid nodules from benign ones on fine-needle aspiration samples. Tumour Biol 2014;35(9):9343–53.

7. Колесников Н.Н., Титов С.Е., Веряскина Ю.А. МикроРНК, эволюция и рак. Цитология 2013;55(3):159–64. [Kolesnikov N.N., Titov S.E., Veryaskina Yu.A. MicroRNAs, evolutions and cancer. Tsitologiya = Cytology 2013;55(3):159–64. (In Russ.)].

8. Nikiforova M.N., Tseng G.C., Steward D. et al. MicroRNA expression profiling of thyroid tumors: biological significance and diagnostic utility. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1600–8.

9. Guzman N., Agarwal K., Asthagiri D. et al. Breast Cancer-Specific miR Signature Unique to Extracellular Vesicles Includes “microRNA-like” tRNA Fragments. Mol Cancer Res 2015;13(5):891–901.

10. Fong M.Y., Zhou W., Liu L. et al. Breastcancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis. Nat Cell Biol 2015;17(2):183–94.

11. Singh R., Pochampally R., Watabe K. et al. Exosome-mediated transfer of miR-10b promotes cell invasion in breast cancer. Mol Cancer 2014;13:256.

12. Cereghetti D.M., Lee P.P. Tumor-Derived Exosomes Contain microRNAs with Immunological Function: Implications for a Novel Immunosuppression Mechanism. Microrna 2014;2(3):194–204.

13. Wei Y., Lai X., Yu S. et al. Exosomal miR-221/222 enhances tamoxifen resistance in recipient ER-positive breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2014;147(2):423–31. 14. Huang X., Yuan T., Liang M. et al. Exosomal miR-1290 and miR-375 as prognostic markers in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67(1):33–41.

14. Kim J., Morley S., Le M. et al. Enhanced shedding of extracellular vesicles from amoeboid prostate cancer cells: potential effects on the tumor microenvironment. Cancer Biol Ther 2014;15(4):409–18.

15. Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D. et al. Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer. PLoS One 2014;9(4):e92921.

16. Sato-Kuwabara Y., Melo S.A., Soares F.A., Calin G.A. The fusion of two worlds: noncoding RNAs and extracellular vesiclesdiagnostic and therapeutic implications (Review). Int J Oncol 2015;46(1):17–27.

17. Shtam T.A., Kovalev R.A., Varfolomeeva E.Y. et al. Exosomes are natural carriers of exogenous siRNA to human cells in vitro. Cell Commun Signal 2013;11:88.