ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОПУХОЛИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) неизменно занимает 6-е место в мире в структуре смертности от злокачественных заболеваний, несмотря на достигнутый прогресс в химио- и лучевой терапии и хирургии. Разделение ПРГШ на 2 большие группы с различными показателями выживаемости – это значимое достижение последних десятилетий в исследовании канцерогенеза и лечении рака головы и шеи. Предположительно, в 45–90 % случаев орофарингеальная плоскоклеточная карцинома ассоциирована с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Исходя из данных недавно проведенного полноэкзомного секвенирования образцов опухоли ПРГШ установлены новые принципы в лечении этого тяжелого заболевания, которые помогут расширить возможности и улучшить результаты традиционных методов терапии. В исследовании установлено, что инактивирующие мутации гена р53 являются триггерным генетическим дефектом, запускающим процесс канцерогенеза. Основная часть опухолей имеет мутации, ведущие к потере функции гена-супрессора р53. Данные секвенирования разграничивают ВПЧ-позитивные и ВПЧ-негативные группы опухолей с абсолютно различным профилем мутаций. При внедрении новых подходов к лечению необходимо учитывать наличие внутриопухолевой гетерогенности. В статье представлен обзор публикаций с 1989 по 2014 г. В обзоре кратко изложены молекулярные пути канцерогенеза при ПРГШ с учетом генетических и биохимических особенностей и акцентом на значимые научные разработки, а также указаны достижения полноэкзомного секвенирования при ПРГШ и недавние исследования в области новых терапевтических подходов. Процесс канцерогенеза при ПРГШ зачастую инициируется супрессорами опухолевого роста. При этом разработка таргетных препаратов весьма затруднительна. Таргетная терапия путей супрессии опухолевого роста – это значительно более сложная задача, нежели ингибирование онкогенных сигналов, поскольку требуется реактивация генов-супрессоров опухолевого роста или их функций в отличие от обычного химического и биологического блокирования. Плохие показатели выживаемости при ПРГШ ввиду небольшого размера рецидивной опухоли, скрытого роста и прогрессии, локализации в различных анатомических областях выявляют необходимость в разработке новых подходов к лечению этого грозного заболевания.

Цель исследования – проанализировать молекулярные особенности опухолей головы и шеи и выявить возможности для персонализированного подхода к лечению данной категории пациентов. 

1. Globocan 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer. World Health Organisation. Available at: http:// globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_cancer. aspx.

2. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma. Jnl of Clin Invest 2012;122(6):1951–7. DOI: 10.1172/ JCI59889. PMID: 22833868.

3. Machiels J.P., Lambrecht M., Hanin F.X. et al. Advances in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck. F1000Prime Rep 2014;6:44. DOI: 10.12703/P6-44. PMID: 24991421.

4. National Cancer Institute Head and Neck Cancer, 2014. Available at: https://www. cancer.gov/types/head-and-neck/patient/ oropharyngeal-treatmentpdq#section/_48.

5. Bonilla-Velez J., Mroz E.A., Hammon R.J. et al. Impact of human papillomavirus on oropharyngeal cancer biology and response to therapy: implications for treatment. Otolaryngol Clin North Am 2013;46(4):521–43. DOI: 10.1016/j. otc.2013.04.009. PMID: 23910468.

6. Joseph A.W., D'Souza G. Epidemiology of human papillomavirus-related head and neck cancer. Otolaryngol Clin North Am 2012;45(4):739–64. DOI: 10.1016/S14702045(10)70017-6. PMID: 20451455.

7. Marur S., D'Souza G., Westra W.H., Forastiere A.A. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic. Lancet Oncol 2010;11(8):781– 9. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70017-6. PMID: 20451455.

8. Nigro J.M., Baker S.J., Preisinger A.C. et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types. Nature 1989;342(6250):705–8. DOI: 10.1038/342705a0. PMID: 2531845.

9. Gasco M., Crook T. The p53 network in head and neck cancer. Oral Oncol 2003;39(3):222–31. PMID: 12618194.

10. Somers K.D., Merrick M.A., Lopez M.E. et al. Frequent p53 mutations in head and neck cancer. Cancer Res 1992;52(21):5997–6000. Available at: http://cancerres.aacrjournals.org/ content/52/21/5997. PMID: 1394225.

11. Ohnishi K., Ota I., Takahashi A., Yane K. et al. Transfection of mutant p53 gene depresses X-ray-or CDDP-induced apoptosis in a human squamous cell carcinoma of the head and neck. Apoptosis 2002;7(4):367–72. PMID: 12101396.

12. Stransky N., Egloff A.M., Tward A.D. et al. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. Science 2011;333(6046):1157–60. PMID: 1394225.

13. Cancer Genome Atlas. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 2015; 517(7536):576–82. DOI: 10.1038/ nature14129. PMID: 25631445.

14. Tassone P., Old M., Teknos T.N. et al. p53-based therapeutics for head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2013;49(8):733–7. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.03.447. PMID: 23623836.

15. Qiu W., Schonleben F., Li X. et al. Disruption of transforming growth factor beta-Smad signaling pathway in head and neck squamous cell carcinoma as evidenced by mutations of SMAD2 and SMAD4. Cancer Lett 2007;245(1– 2):163–70. DOI: 10.1016/j. canlet.2006.01.003. PMID: 16478646.

16. Han G., Lu S.L., Li A.G. et al. Distinct mechanisms of TGF-beta1-mediated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis during skin carcinogenesis. J Clin Invest 2005;115(7):1714–23. DOI: 10.1172/JCI24399. PMID: 15937546.

17. Nagaraj N.S., Datta P.K.. Targeting the transforming growth factor-beta signaling pathway in human cancer. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(1):77–91. DOI: 10.1517/13543780903382609. PMID: 20001556.

18. Doody R.S., Raman R., Farlow M. et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2013;369(4):341–50. DOI: 10.1056/NEJMoa1210951. PMID: 23883379.

19. Morris L.G., Kaufman A.M., Gong Y. et al. Recurrent somatic mutation of FAT1 in multiple human cancers leads to aberrant Wnt activation. Nat Genet 2013;45(3):253–61. DOI: 10.1038/ ng.2538. PMID: 23354438.

20. Nishikawa Y., Miyazaki T., Nakashiro K. et al. Human FAT1 cadherin controls cell migration and invasion of oral squamous cell carcinoma through the localization of β-catenin. Oncol Rep 2011;26(3):587– 92. DOI: 10.3892/or.2011.1324. PMID: 21617878.

21. Jerby-Arnon L., Pfetzer N., Waldman Y.Y. et al. Predicting cancer-specific vulnerability via data-driven detection of synthetic lethality. Cell 2014;158(5):1199–209. DOI: 10.1016/j. cell.2014.07.027. PMID: 25171417.

22. McLornan D.P., List A., Mufti G.J. Applying synthetic lethality for the selective targeting of cancer. N Engl J Med 2014;371(18):1725–35. DOI: 10.1056/NEJMra1407390. PMID: 25354106.

23. Martin S.A., McCabe N., Mullarkey M. et al. DNA polymerases as potential therapeutic targets for cancers deficient in the DNA mismatch repair proteins MSH or MLH1. Cancer Cell 2010;17:235–48. DOI: 10.1016/j. ccr.2009.12.046. PMID: 20227038.

24. Martin S.A., McCarthy A., Barber L.J. et al. Methotrexate induces oxidative DNA damage and is selectively lethal to tumour cells with defects in the DNA mismatch repair gene MSH2. EMBO Mol Med 2009;1:323–37. DOI: 10.1002/ emmm.200900040.

25. Puram S.V., Rocco J.W. Molecular Aspects of Head and Neck Cancer Therapy/ Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29(6): 971–92. DOI: http://dx.doi. org/10.1016/j.hoc.2015.07.003. PMID: 20049736.

26. Wang X., Simon R. Identification of potential synthetic lethal genes to p53 using a computational biology approach. BMC Med Genomics 2013;6:30. DOI: 10.1186/1755-8794-6-30.

27. Kalyankrishna S., Grandis J.R. Epidermal growth factor biology in head and neck cancer. J Clin Oncol 2006;24:2666–72. DOI: 10.1186/1755-8794-6-30. PMID: 24025726.

28. Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I., Nguyen-Tan P.F. et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014;32(27):2940–50. DOI: 10.1200/ JCO.2013.53.5633. PMID: 25154822.

29. Anderson J.A., Irish J.C., McLachlin C.M. et al. H-ras oncogene mutation and human papillomavirus infection in oral carcinomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;120(7):755–60. PMID: 7912510.

30. Rocco J.W., Li D., Liggett W.H. et al. p16INK4A adenovirus-mediated gene therapy for human head and neck squamous cell cancer. Clin Cancer Res. 1998;4(7):1697–704. PMID: 9676844.

31. Grønhøj Larsen C., Gyldenløve M., Jensen D.H. et al. Correlation between human papillomavirus and p16 overexpression in oropharyngeal tumours: a systematic review. Br J Cancer 2014;110(6):1587–94. DOI: 10.1038/bjc.2014.42. PMID: 24518594.

32. Lewis J.S., Jr. p16 Immunohistochemistry as a standalone test for risk stratification in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Head Neck Pathol 2012;6(1):75–82. DOI: 10.1007/s12105012-0369-0. PMID: 22782226.

33. Spanos W.C., Nowicki P., Lee D.W. et al. Immune response during therapy with cisplatin or radiation for human papillomavirus-related head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135(11):1137–46. DOI: 10.1001/ archoto.2009.159. PMID: 19917928.

34. el-Naggar A.K., Hurr K., Luna M.A. et al. Intratumoral genetic heterogeneity in primary head and neck squamous carcinoma using microsatellite markers. Diagn Mol Pathol. 1997;6(6):305–8. PMID: 9559289.

35. Götte K., Schäfer C., Riedel F. et al. Intratumoral genomic heterogeneity in primary head and neck cancer and corresponding metastases detected by dual-FISH. Oncol Rep 2004;11(1): 17–23. PMID: 14654897.

36. Mroz E.A., Tward A.D., Pickering C.R. et al. High intratumor genetic heterogeneity is related to worse outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 2013;119(16):3034–42. DOI: 10.1002/ cncr.28150. PMID: 23696076.

37. Sethi N., Wright A., Wood H. et al. MicroRNAs and head and neck cancer: reviewing the first decade of research. Eur J Cancer 2014;50(15):2619–35. DOI: 10.1016/j.ejca.2014.07.012. PMID: 25103455.

38. Cao P., Zhou L., Zhang J. et al. Comprehensive expression profiling of microRNAs in laryngeal squamous cell carcinoma. Head Neck 2013;35:720–8. DOI: 10.1002/hed.23011. PMID: 22605671.

39. Avissar M., Christensen B.C., Kelsey K.T. et al. MicroRNA expression ratio is predictive of head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009;15:2850–5. DOI: 10.1158/10780432.CCR-08-3131. PMID: 19351747.

40. Yan B., Fu Q., Lai L. et al. Downregulation of microRNA 99a in oral squamous cell carcinomas contributes to the growth and survival of oral cancer cells. Mol Med Rep 2012;6:675–81. DOI: 10.3892/ mmr.2012.971. PMID: 22751686.

41. Le J.M., Squarize C.H., Castilho R.M. Histone modifications: Targeting head and neck cancer stem cells. World J Stem Cells 2014;6(5):511–25. DOI: 10.4252/wjsc. v6.i5.511. PMID: 25426249.

42. Almeida L.O., Abrahao A.C., RosselliMurai L.K. et al. NFκB mediates cisplatin resistance through histone modifications in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). FEBS Open Bio 2014;4:96– 104. DOI: 10.1016/j.fob.2013.12.003. PMID: 24490130.

43. Giudice F.S., Pinto D.S., Jr., Nör J.E. et al. Inhibition of histone deacetylase impacts cancer stem cells and induces epithelial-mesenchyme transition of head and neck cancer. PLoS One 2013;8(3). DOI: 10.1371/journal.pone.0058672. PMID: 23527004.

44. Haigentz M., Kim M., Sarta C. et al. Phase II trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin in patients with recurrent/metastatic head and neck cancer. Oral Oncol 2012;48(12):1281–8. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2012.05.024. PMID: 22748449.