Лечение токсических побочных эффектов у пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы

Большой прогресс в лечении распространенного медуллярного рака щитовидной железы за последние 5 лет достигнут благодаря одобрению 2 препаратов – вандетаниба и кабозантиниба. Действие этих ингибиторов протеинкиназ во многом совпадает и направлено на различные мишени, участвующие в патогенезе медуллярного рака щитовидной железы. Оба препарата имеют достаточно широкий ряд токсических побочных эффектов, таких как артериальная гипертензия, кровотечения, перфорация кишечника, диарея и другие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, поражения кожи и гипотиреоз. Кроме того, вандетаниб может вызывать удлинение интервала QT из-за взаимодействия с калиевыми ионными каналами клеток миокарда, а кабозантиниб – ладонно-подошвенный синдром. Связанные с лечением токсические эффекты возникают достаточно часто, могут быть очень тяжелыми и даже опасными для жизни. Следовательно, пациенты, получающие эти препараты в течение длительного времени, имеют весьма высокий риск развития побочных эффектов. В данной статье даны практические рекомендации по лечению побочных эффектов применения вандетаниба и кабозантиниба. Рекомендуемый нами подход основан на раннем выявлении побочных эффектов и их своевременном лечении на фоне прерывания терапии ингибиторами протеинкиназ или снижения их дозы, чтобы обеспечить как можно более длительное применение максимально допустимой для конкретного пациента дозы препарата и предотвратить ухудшение качества его жизни. На сегодняшний день отсутствуют рекомендации по выбору очередности применения вандетаниба и кабозантиниба, однако большинство пациентов получают оба эти препарата. Выбор терапии 1-й линии следует проводить в индивидуальном порядке после тщательной оценки потенциальных рисков и пользы. Часто этот выбор зависит от предпочтений врача и особенностей пациента, например наличия сопутствующих заболеваний. Поскольку многие специалисты могут быть незнакомы с тонкостями применения таких препаратов, как вандетаниб и кабозантиниб, мы рекомендуем проводить лечение пациентов с медуллярным раком щитовидной железы под контролем опытного, хорошо осведомленного специалиста, а также мультидисциплинарной бригады врачей.

1. Referenced with permission from the NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) for thyroid carcinoma, v. 2.2017. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2017. All rights reserved. Accessed June 16, 2017. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN. org. National Comprehensive Cancer Network®, NCCN®, NCCN guidelines®, and all other NCCN content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network Inc.

2. Wfells SA. Jr, Asa S.L., Dralle H. et al. American thyroid association guidelines task force on medullary thyroid carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25(6):567—610. DOI: 10.1089/thy.2014.0335.

3. Smit J. Treatment of advanced medullary thyroid cancer. Thyroid Res 2013;6(Supp 1): S7. DOI: 10.1186/1756-6614-6-S1-S7.

4. Randle R.W, Balentine C.J., Leverson G.E. et al. Trends in the presentation, treatment, and survival of patients with medullary thyroid cancer over the past 30 years. Surgery 2017;161(1):137—46. DOI: 10.1016/j.surg.2016.04.053.

5. Roy M., Chen H., Sippel R.S. Current understanding and management of medullary thyroid cancer. Oncologist 2013;18(10):1093—100.

6. Caprelsa® (vandetanib) tablets for oral use [prescribing information]. Cambridge, MA: Sanofi Genzyme, 2016.

7. Cometriq® (cabozantinib) capsules, for oral use [prescribing information]. South San Francisco, CA: Exelixis, Inc., 2016.

8. Elisei R., Schlumberger M.J., Muller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3639—46. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659.

9. Wells S.A. Jr, Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134—41.

10. Yakes F.M., Chen J., Tan J. et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther 2011;10(12):2298—308. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264.

11. Brose M.S., Frenette C.T., Keefe S.M., Stein S.M. Management of sorafenib-related adverse events: a clinician's perspective. Semin Oncol 2014;41(Suppl 2):S1 —16. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2014.01.001.

12. Holden S.N., Eckhardt S.G., Basser R. et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors. Ann Oncol 2005;16(8):1391 —7.

13. ClinicalTrials. gov. To compare the effects of two doses of vandetanib in patients with advanced medullary thyroid cancer. Clinical-Trials. gov Identifier: NCT01496313, https://clinicaltrials.gov/ [accessed 06.16.17].

14. Haddad R.I. How to incorporate new tyrosine kinase inhibitors in the treatment of patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3618—20. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.5098.

15. ClinicalTrials. gov. A study of two different doses of cabozantinib (XL184) in progressive, metastatic medullary thyroid cancer (EXAMINER). ClinicalTrials. gov Identifier:NCT01896479, https://clinicaltrials.gov/ [accessed 06.16.17].

16. Lenihan D.J., Kowey P.R. Overview and management of cardiac adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors. Oncologist 2013;18(8):900—8. DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0466.

17. Caprelsa® REMS program. Risk evaluation and mitigation strategy. Welcome to the CAPRELSA REMS program, http://www.caprelsarems.com; December 2013 [accessed 06.16.17].

18. Moslehi J.J. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med 2016;375(15):1457—67.

19. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J Clin 2013;63(4):249—79. DOI: 10.3322/caac.21184.

20. Huo Z., Yu S., Hong S. et al. A systematic review and meta-analysis of the risk of diarrhea associated with vandetanib treatment in carcinoma patients. Onco Targets Ther 2016;2016(9):3621—31. DOI: 10.2147/OTT.S96830.

21. Benson A.B. 3rd, Ajani J.A., Catalano R.B. et al. Recommended guidelines for the treatment of cancer treatment-induced diarrhea. J Clin Oncol 2004;22(14): 2918-26.

22. National Cancer Institute. Gastrointestinal complications (PDQ®)-health professional version. Diarrhea. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/sideeffects/constipation/GI-complications-hp-pdq#section/_119; May 2017 [accessed 06.16.17] .

23. Imodium® (loperamide hydrochloride) [prescribing information]. Johnson & Johnson Consumer Inc., McNeil Consumer Healthcare Division; October 2016.

24. Referenced with permission from the NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) for cancerrelated fatigue, v. 2.2017. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2017. All rights reserved. Accessed June 16, 2017. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN. org. National Comprehensive Cancer Network®, NCCN®, NCCN guidelines®, and all other NCCN Content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network Inc.

25. Ravaud A., de la Fouchardiere C., Asselineau J. et al. Efficacy of sunitinib in advanced medullary thyroid carcinoma: intermediate results of phase II THYSU. Oncologist 2010;15(2):212-3. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0303.

26. Capdevila J., Iglesias L., Halperin I. et al. Sorafenib in metastatic thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2012;19(2):209—16. DOI: 10.1530/ERC-11-0351.

27. Bible K.C., Suman V.J., Molina J.R. et al. Endocrine malignancies disease oriented group, mayo clinic cancer center, and the mayo Phase 2 Consortium. A multicenter phase 2 trial of pazopanib in metastatic and progressive medullary thyroid carcinoma: MC057H. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(5):1687—93. DOI: 10.1210/jc.2013-3713.

28. Lim S.M., Chung W.Y., Nam K.H. et al. An open label, multicenter, phase II study of dovitinib in advanced thyroid cancer. Eur J Cancer 2015;51(12):1588—95. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.05.020.

29. Schlumberger M., Jarzab B., Cabanillas M.E. et al. A phase II trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer. Clin Cancer Res 2016;22(1):44—53. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1127.

30. Marchand L., Nozieres C., Walter T. et al. Combination chemotherapy with 5-fluoro-uracil and dacarbazine in advanced medullary thyroid cancer, a possible alternative? Acta Oncol 20)16;55(8):1064—6. DOI: 10.3109/0284186X.2.016.1157264.

31. Deutschbein T., Matuszczyk A., Moeller L.C. et al. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: a single-center experience. Exp Clin Endo-crinol Diabetes 2011;119(9):540—3. DOI: 10.1055/s-0031-1279704.

32. Vitale G., Tagliaferri P., Caraglia M. et al. Slow release lanreotide in combination with interferon-alpha2b in the treatment of symptomatic advanced medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):983-8.

33. ClinicalTrials. gov. Trial of LBH589 in metastatic thyroid cancer. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01013597, https://clinical-trials.gov/. [accessed 06.16.17].

34. ClinicalTrials. gov. Personalized cancer therapy for patients with metastatic medullary thyroid cancer. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT02363647, https://clinicaltrials.gov/. [accessed 01.19.17].

35. ClinicalTrials. gov. Phase II study of tipifarnib in squamous head and neck cancer with HRAS mutations. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT02383927, https://clinicaltrials.gov/. [accessed 06.16.17].

36. ClinicalTrials. gov. GI6207 for advanced medullary thyroid cancer. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01856920, https://clinicaltrials.gov/ [accessed 06.16.17].

37. ClinicalTrials. gov. Study of pembrolizumab (MK3475) in participants with advanced solid tumors (MK3475158/KEY-NOTE158). ClinicalTrials. gov Identifier: NCT02628067, https://clinicaltrials.gov/ [accessed 06.16.17].