Исследование кальцитонина у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы для скрининга медуллярного рака: «серая зона»

Введение. Исследование кальцитонина (КТ) у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы включено в клинические рекомендации по дифференцированному раку щитовидной железы. Однако тактика ведения больных с умеренно повышенным КТ (<100 пг/мл) четко не определена. 

Цель исследования - оценить вероятность медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) при уровне КТ <100 пг/мл, предложить тактику ведения больных с повышенным КТ и отрицательным цитологическим заключением. 

Материалы и методы. В исследование включены 103 пациента с узловыми образованиями щитовидной железы и уровнем КТ выше референса, но не более 100 пг/мл. Концентрацию КТ определяли на платформе Cobas e (Roche, германия) или иммунорадиометрическим методом (Izotop, Венгрия). были прооперированы 45 пациентов. проведен анализ частоты МРЩЖ, другой тиреоидной и нетиреоидной патологии у пациентов с повышенным КТ. представлены результаты дополнительного обследования: раково-эмбриональный антиген в сыворотке крови, КТ в смыве, стимулированный КТ, анализ на мутацию в гене RET. 

Результаты. частота встречаемости МРЩЖ составила 22 % (23/103). максимальная вероятность развития данной патологии была при КТ >50 пг/мл (81 %; 13/16). при КТ 31-50 пг/мл МРЩЖ выявлен у 38 % (3/8) пациентов. при КТ <30 пг/мл и <20 пг/мл встречаемость МРЩЖ составила соответственно 9 % (7/79) и 6 % (4/64). у большинства больных МРЩЖ (65 %) размеры опухоли не превышали 1 см. Однако у 22 % (5/23) пациентов выявлены метастазы в лимфатические узлы шеи. Нормализация КТ после операции достигнута у 96 % (22/23) больных. у 26 % (5/19) пациентов выявлена герминальная мутация в гене RET, наиболее часто - p.val804met. 

Среди пациентов без МРЩЖ другие опухоли ЩЖ выявлены в 35 % (28/80) случаев, чаще - папиллярный РЩЖ (25 %; 20/80). у 13 % (10/80) больных имелись другие злокачественные новообразования. Аденома паращитовидной железы выявлена у 3 % (2/80) пациентов. максимальное повышение Кт в данной группе наблюдалось у больных с хронической болезнью почек и метастатическим поражением печени с синдромом холестаза и асцитом. Раково-эмбриональный антиген был повышен у 53 % больных МРЩЖ и у 7 % больных без МРЩЖ. Кальцитонин в пунктате был >2000 пг/мл при мРЩЖ и достигал 938 пг/мл у пациентов с гистологически подтвержденным отсутствием МРЩЖ. 

Заключение. при уровне КТ <100 пг/мл и отсутствии цитологического подтверждения вопрос о хирургическом лечении решается индивидуально с учетом многих факторов. после исключения других причин гиперкальцитонинемии (гиперпаратиреоз, болезнь почек, другие опухоли) рекомендовано исследование раково-эмбрионального антигена в сыворотке и КТ в смыве. В некоторых случаях исследование на мутацию в гене RET может быть полезным. 

1. Wells S.A., Asa S.L., Dralle H. et al. American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25(6): 567-610. DOI: 10.1089/thy.2014.0335.

2. Elisei R. Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22(6):941-53. DOI: 10.1016/j.beem.2008.09.008.

3. Pacini F., Fontanelli M., Fugazzola L. et al. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(4): 826-9. DOI: 10.1210/jcem.78.4.8157706.

4. Elisei R., Bottici V., Luchetti F. et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(1):163-8. DOI: 10.1210/jc.2003-030550.

5. Elisei R., Romei C. Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: European comments to the guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid Res 2013;6(Suppl 1):S2. DOI: 10.1186/1756-6614-6-S1-S2.

6. Karges W., Dralle H., Raue F. et al. German Society for Endocrinology (DGE) - Thyroid Section. Calcitonin measurement to detect medullary thyroid carcinoma in nodular goiter: German evidence-based consensus recommendation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;112(1):52-8. DOI: 10.1055/s-2004-815727.

7. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. Проект. Редакция 2016 г. Эндокринная хирургия 2015;9(3):7-14. DOI: 10.14341/serg201537-14.

8. Costante G., Meringolo D., Durante C. et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(2): 450-5. DOI: 10.1210/jc.2006-1590.

9. Toledo S.P., Lourenjo D.M., Santos M.A. et al. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma. Clinics (Sao Paulo) 2009;64(7):699-706. DOI: 10.1590/S1807-59322009000700015.

10. Nozieres C., Chardon L., Goichot B. et al. Neuroendocrine tumors producing calcitonin: characteristics, prognosis and potential interest of calcitonin monitoring during follow-up. Eur J Endocrinol 2016; 174(3):335-41. DOI: 10.1530/EJE-15-0917.

11. Censi S., Cavedon E., Fernando S.W. et al. Calcitonin measurement and immunoassay interference: a case report and literature review. Clin Chem Lab Med 2016;54(12): 1861-70. DOI: 10.1515/cclm-2015-1161.

12. Giovanella L., Suriano S. Spurious hypercalcitoninemia and heterophilic antibodies in patients with thyroid nodules. Head Neck 2011;33(1):95-7. DOI: 10.1002/hed.21405.

13. Lupoli G.A., Barba L., Liotti A. et al. Falsely elevated thyroglobulin and calcitonin due to rheumatoid factor in non-relapsing thyroid carcinoma: a case report. Medicine (Baltimore) 2019;98(5):e14178. DOI: 10.1097/MD.0000000000014178.

14. Alves T.G., Kasamatsu T.S., Yang J.H. et al. Macrocalcitonin is a novel pitfall in the routine of serum calcitonin immunoassay. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(2):653-8. DOI: 10.1210/jc.2015-3137.

15. Loveday C., Josephs K., Chubb D. et al. p.Val804Met, the most frequent pathogenic mutation in RET, confers a very low lifetime risk of medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(11):4275-82. DOI: 10.1210/jc.2017-02529.

16. Mian C., Perrino M., Colombo C. et al. Refining calcium test for the diagnosis of medullary thyroid cancer: cutoffs, procedures, and safety. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(5):1656-64. DOI: 10.1210/jc.2013-4088.

17. Niederle M.B., Scheuba C., Gessl A. et al. Calcium-stimulated calcitonin - the “new standard” in the diagnosis of thyroid C-cell disease - clinically relevant gender-specific cut-off levels for an “old test”. Biochem Med (Zagreb) 201815;28(3):030710. DOI: 10.11613/BM.2018.030710.

18. Allelein S., Ehlers M., Morneau C. et al. Measurement of basal serum calcitonin for the diagnosis of medullary thyroid cancer. Horm Metab Res 2018;50(1):23-8. DOI: 10.1055/s-0043-122237.

19. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26(1): 1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020.

20. Colombo C., Verga U., Mian C. et al. Comparison of calcium and pentagastrin tests for the diagnosis and followup of medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):905-13. DOI: 10.1210/jc.2011-2033.

21. Trimboli P., Giannelli J., Marques B. et al. Head-to-head comparison of FNA cytology vs. calcitonin measurement in FNA washout fluids (FNA-CT) to diagnose medullary thyroid carcinoma. A systematic review and meta-analysis. Endocrine 2021;75(1):33-9. DOI: 10.1007/s12020-021-02892-x.

22. Trimboli P., Cremonini N., Ceriani L. et al. Calcitonin measurement in aspiration needle washout fluids has higher sensitivity than cytology in detecting medullary thyroid cancer: a retrospective multicentre study. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80(1):135-40. DOI: 10.1111/cen.12234.

23. Diazzi C., Madeo B., Taliani E. et al. The diagnostic value of calcitonin measurement in wash-out fluid from fine-needle aspiration of thyroid nodules in the diagnosis of medullary thyroid cancer. Endocr Pract 2013;19(5):769-79. DOI: 10.4158/EP12420.OR.

24. Kihara M., Hirokawa M., Kudo T. et al. Calcitonin measurement in fine-needle aspirate washout fluid by electrochemiluminescence immunoassay for thyroid tumors. Thyroid Res 2018;11:15. DOI: 10.1186/s13044-018-0059-4.

25. Rosario P.W., Calsolari M.R. Basal serum calcitonin, after calcium stimulation, and in the needle washout of patients with thyroid nodules and mild or moderate basal hypercalcitoninemia. Horm Metab Res 2017;49(2):129-34. DOI: 10.1055/s-0042-121895.

26. Raue F., Frank-Raue K. Calcitonin screening in nodular goiter-upper limits. Dtsch Arztebl Int 2018;115(13):221. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0221a.