Роль полного экзомного секвенирования при назначении таргетных препаратов пациентам с мультиформной глиобластомой

Введение. Глиобластома – наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная глиальная опухоль головного мозга взрослых пациентов. Медиана общей выживаемости при этой патологии варьирует от 3 до 12 мес, при этом лишь 5 % больных живут более 5 лет. Современные методы лечения позволяют несколько увеличить продолжительность жизни пациентов с глиобластомой, но не во всех случаях.

Цель исследования – определить целесообразность направления биопсийного материала пациентов с глиобластомой на полное экзомное секвенирование с использованием расширенной панели генов для назначения новой таргетной терапии.

Материалы и методы. В исследование вошли 28 пациентов с мультиформной глиобластомой. Проведено исследование Foundation One CDx, использовались метод экстракции ДНК из парафинового блока и секвенирование нового поколения. Оценивали 4 класса геномных изменений в 324 генах, интроны 34 генов, участвующих в перегруппировках, а также микросателлитную нестабильность и мутационную нагрузку опухоли. Для каждого профиля опухоли подобраны индивидуальные варианты терапии в соответствии с современным состоянием научных знаний, даны ссылки на соответствующие научные исследования. От некоторых пациентов удалось получить обратную связь для оценки динамики их состояния и наличия изменений терапии после выполненного исследования.

Результаты. Определены гены, в которых наиболее часто встречаются мутации: EGFR – у 11 пациентов,CDKN2A – у 13, TP53 – у 9, TERT (часто встречающиеся мутации промотора гена TERT с.-124C>T и c.-146C>T) – у 15, MTAP – у 10. Установлены средний уровень мутационной нагрузки 4,5 мут/ МБ и отсутствие микросателлитной нестабильности опухоли. Выявлены 6 пациентов, которым удалось подобрать таргетную терапию.

Заключение. Секвенирование с использованием расширенной панели генов целесообразно и рекомендуется пациентам с мультиформной глиобластомой для подбора новой таргетной терапии.

1. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D. et al. WHO classification of tumours of the central nervous system. 4th edn. Lyon: IARC, 2007.

2. Burger P.C., Scheithauer B.W., Kleinschmidt-DeMasters B.K. et al. Diagnostic pathology. Neuropathology. Ed. by P.C. Burger. 1st edn. Salt Lake City, Utah: Amirsys Publ. Inc., 2012.

3. Bienkowski M., Piaskowski S., Stoczyńska-Fidelus E. et al. Screening for EGFR amplifications with a novel method and their significance for the outcome of glioblastoma patients. PLoS One 2013;8(6):e65444. DOI: 10.1371/journal.pone.0065444

4. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных глиом головного мозга. Современная онкология 2002;4(1):1–4. Kobyakov G.L. Chemotherapy in the treatment of malignant gliomas of the brain. Sovremennaya onkologiya = Modern Oncology 2002;4(1):1–4. (In Russ.).

5. Рыжова М.В., Шишкина Л.В., Желудкова О.Г. и др. Сравнительная характеристика генетических аберраций в глиобластомах у детей и взрослых. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко 2014;78(2):3–11. Ryzhova M.V., Shishkina L.V., Zheludkova O.G. et al. Comparative characteristics of genetic aberrations in glioblastomas in children and adults. Voprosy neirokhirurgii im. N.N. Burdenko = Questions of neurosurgery named after N.N. Burdenko 2014;78(2):3–11. (In Russ.).

6. Komori T. Pathology and genetics of diffuse gliomas in adults. Neurol Med Chir (Tokyo) 2015;55(1):28–37. DOI: 10.2176/nmc.ra.2014-0229

7. Korshunov А., Sycheva R., Golanov A. The prognostic relevance of molecular alterations in glioblastomas for patients age <50 years. Cancer 2005;104(4):825–32. DOI: 10.1002/cncr.21221

8. Смолин А.В., Конев А.В., Кобяков Г.Л. и др. Химиолучевая терапия мультиформной глиобластомы головного мозга. Фарматека 2011;7:41–49. Smolin A.V., Konev A.V., Kobyakov G.L. et al. Chemoradiotherapy of glioblastoma multiforme of the brain. Farmateka = Pharmateca 2011;7:41. (In Russ.).

9. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. Pd-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596

10. Chalmers Z.R., Connelly C.F., Fabrizio D. et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9(1):34. DOI: 10.1186/ s13073-017-0424-2

11. Залетаев Д.В., Пальцев М.А. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний. М.: Медицина, 2009. Zaletaev D.V., Paltsev M.A. Systems of genetic and epigenetic markers in the diagnosis of oncological diseases. Moscow: Medicine, 2009. (In Russ.).

12. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 2015;372(26):2481–98. DOI: 10.1056/NEJMoa1402121

13. Brennan C.W., Verhaak R.G.W., McKenna A. et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma Cell 2013;155(2):462–77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.034

14. Song K., Yuan Y., Lin Y. et al. ERBB3, IGF1R, and TGFBR2 expression correlate with PDGFR expression in glioblastoma and participate in PDGFR inhibitor resistance of glioblastoma cells. Am J Cancer Res 2018;8(5):792–809.

15. Mosrati M.A., Malmström A., Lysiak M. et al. TERT promoter mutations and polymorphisms as prognostic factors in primary glioblastoma. Oncotarget 2015;6(18):16663–73. DOI: 10.18632/ oncotarget.4389

16. Генс Г.П., Саникович В.Д., Милейко В.А., Лебедева А.А. Глиобластома: молекулярно-генетический портрет и современные терапевтические стратегии лекарственного лечения. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2):60–76. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-3-60-76

17. Menezes W.P., Silva V.A.O., Gomes I.N.F. et al. Loss of 5’-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with higher tumor aggressiveness. Cells 2020;20;9(2):492. DOI: 10.3390/cells9020492

18. Lu V.M., O’Connor K.P., Shah A.H. et al. The prognostic significance of CDKN2A homozygous deletion in IDH-mutant lower-grade glioma and glioblastoma: a systematic review of the contemporary literature. J Neurooncol 2020;148(2):221–9. DOI: 10.1007/s11060-020-03528-2