Перспективы эпигенетической терапии плоскоклеточного рака головы и шеи

Введение. плоскоклеточный рак головы и шеи занимает 6-е место по распространенности среди всех злокачественных новообразований и характеризуется уклонением клеток от иммунного ответа и фармакорезистентностью. Для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа используются антитела против таких контрольных точек, как рецептор программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death 1, pD-1) и его лиганд (programmed death-ligand 1, pD-L1), эффективность монотерапии которыми оказалась низкой, а в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами определен высокий риск развития побочных эффектов.

Цель исследования – определить наиболее целесообразные пути воздействия на эпигенетические факторы в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи.

Материалы и методы. проанализирована научная литература за 2011–2022 гг., опубликованная на сайтах eLIBRARY, Scopus, woS, NCBI (398 статей, из которых использованы 76).

Результаты. Определена перспективность разработки эпигенетической стимуляции экспрессии расположенных в геномах опухолей ретроэлементов за счет ингибирования ДНК-метилтрансфераз, деацетилаз и метилтрансфераз гистонов. при активации ретроэлементов их транскрипты образуют двуцепочечные РНК, стимулирующие т-киллеры и интерфероновый ответ против опухоли (вирусная мимикрия). Для ингибиторов ДНК-метилтрансфераз отмечено также восстановление экспрессии генов-супрессоров опухолей, которые гиперметилируются при плоскоклеточном раке. Однако активация ретроэлементов является драйверным механизмом канцерогенеза, и их неспецифическая экспрессия может привести к прогрессированию опухолевого процесса или образованию вторичных опухолей. поэтому в методе вирусной мимикрии в качестве мишеней для таргетного воздействия перспективно использование комплементарных ретроэлементам микроРНК, рекрутирующих в их локусы эпигенетические факторы (феномен РНК-направленного ДНК-метилирования), а также антисмысловых олигонуклеотидов против ассоциированных с ретроэлементами онкогенных микроРНК. такими путями можно ингибировать ретроэлементы, участвующие в канцерогенезе. Неспецифический метод подавления активности ретротранспозонов разрабатывается в противоопухолевой терапии, однако получены данные об успешном применении лишь ингибиторов обратной транскриптазы, предотвращающих инсерции и прогрессирование геномной нестабильности. Мы провели анализ научной литературы о происходящих от транспозонов микроРНК, ассоциированных с плоскоклеточным раком головы и шеи. В результате найдены 31 микроРНК, которые возникли: от LINE – miR-1249, -151a, -211, -2355, -28, -31, -3144, -374a, -374b, -421, -450b, -511, -576, -577, -582, -708, -769, -887, -95; от HERv– miR-1269a, -1911, -3200, -495; от неавтономных SINE – miR-335, -342, -378a, -3934, -487b; от ДНК-транспозонов: miR-224, -584, -652. Данные микроРНК могут стать основой для эпигенетической терапии плоскоклеточного рака головы и шеи.

1. Yokota T., Homma A., Kiyota N. et al. Immunotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. Jpn J Clin Oncol 2020;50(10):1089–96. DOI: 10.1093/jjco/hyaa139

2. Zhou L., Xu N., Shibata H. et al. Epigenetic modulation of immunotherapy and implications in head and neck cancer. Cancer Metastasis Rev 2021;40(1):141–52. DOI: 10.1007/s10555-020-09944-0

3. McDermott J.D., Bowles D.W. Epidemiology of head and neck squamous cell carcinomas: impact on staging and prevention strategies. Curr Treat Options Oncol 2019;20(5):43. DOI: 10.1007/s11864-019-0650-5

4. Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И. и др. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи 2022;12(1):72–8. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-1-72-78

5. Злокачественные новообразования в России в 2020 году: заболеваемость и смертность. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

6. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349

7. Harrington K.J., Ferris R.L., Blumenschein G. Jr. et al. Nivolumab versus standard, single-agent therapy of investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(8): 1104–15. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30421-7

8. Burtness B., Harrington K.J., Greil R. et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10212):1915–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32591-7

9. Johnson D.E., Burtness B., Leemans C.R. et al. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2020;6(1):92. DOI: 10.1038/s41572-020-00224-3

10. Lv J.W., Li J.Y., Luo L.N. et al. Comparative safety and efficacy of anti-PD-1 monotherapy, chemotherapy alone, and their combination therapy in advanced nasopharyngeal carcinoma: findings from recent advances in landmark trials. J Immunother Cancer 2019;7(1):159. DOI: 10.1186/s40425-019-0636-7

11. Zhang X., Ran Y., Wang K. et al. Incidence and risk of hepatic toxicities with PD-1 inhibitors in cancer patients: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2016;10:3153–61. DOI: 10.2147/DDDT.S115493

12. Xu D., Liu H., Xiang M. et al. The relationship between pneumonitis and programmed cell death-1/programmed cell death ligand 1 inhibitors among cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99(41):e22567. DOI: 10.1097/MD.0000000000022567

13. Tian Y., Li R., Liu Y. et al. The risk of immune-related thyroid dysfunction induced by PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients: an updated systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2021;11:667650. DOI: 10.3389/fonc.2021.667650

14. Tian Y., Zhang C., Dang Q. et al. Risk of rash in PD-1 or PD-L1-related cancer clinical trials: a systematic review and meta-analysis. J Oncol 2022;2022:4976032. DOI: 10.1155/2022/4976032

15. Liu Y., Zhang X., Wang G., Cui X. Triple combination therapy with PD-1/PD-L1, BRAF, and MEK inhibitor for stage III–IV melanoma: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2021;11:693655. DOI: 10.3389/fonc.2021.693655

16. Cohen E., Bishnoi S., Laux D.E. et al. Abstract CT098: phase Ib/II, open label, multicenter study of intratumoral SD-101 in combination with pembrolizumab in anti-PD-1 treatment naïve patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Cancer Res 2018;78(13):CT098. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2018-CT098

17. Kitrkumthorn N., Keelawat S., Rattanatanyong P., Mutirangura A. LINE-1 and Alu methylation patterns in lymph node metastases of head and neck cancers. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13(9):4469–75. DOI: 10.7314/apjcp.2012.13.9.4469

18. Martinez J.G., Perez-Escuredo J., Castro-Santos P. et al. Hypomethylation of LINE-1, and not centromeric SAT-α, is associated with centromeric instability in head and neck squamous cell carcinoma. Cell Oncol (Dordr) 2012;35(4):259–67. DOI: 10.1007/s13402-012-0085-5

19. Arayataweegool A., Srisuttee R., Mahattanasakul P. et al. Head and neck squamous cell carcinoma drives long interspersed element-1 hypomethylation in the peripheral blood mononuclear cells. Oral Dis 2019;25(1):64–72. DOI: 10.1111/odi.12944

20. Ribeiro I.P., Carreira I.M., Esteves L. et al. Chromosomal breakpoints in a cohort of head and neck squamous cell carcinoma patients. Genomics 2020;112(1):297–303. DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.02.009

21. Chen R., Ishak C.A., De Carvalho D.D. Endogenous retroelements and the viral mimicry response in cancer therapy and cellular homeostasis. Cancer Discov 2021;11(11):2707–25. DOI: 10.1158/2159-8290

22. Sciamanna I., Sinibaldi-Vallebona P., Serafino A., Spadafora C. LINE-1-encoded reverse Transcriptase as a target in cancer therapy. Front Biosci (Landmark Ed) 2018;23(7):1360–9. DOI: 10.2741/4648

23. Rajurkar M., Parikh A.R., Solovyov A. et al. Reverse Transcriptase inhibition disrupts repeat element life cycle in colorectal cancer. Cancer Discov 2022;12(6):1462–81. DOI: 10.1158/2159-8290. CD-21-1117

24. Ye D., Jiang D., Zhang X., Mao Y. Alu methylation and risk of cancer: a meta-analysis. Am J Med Sci 2020;359(5):271–80. DOI: 10.1016/j.amjms.2020.03.002

25. Barchitta M., Quattrocchi A., Maugeri A. et al. LINE-1 hypomethylation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9(10):e109478. DOI: 10.1371/journal.pone.0109478

26. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52:306–19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0

27. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat Genet 2019;51:611–7.

28. Ye D., Jiang D., Li Y. et al. The role of LINE-1 methylation in predicting survival among colorectal cancer patients: a meta-analysis. Int J Clin Oncol 2017;22(4):749–57. DOI: 10.1007/s10147-017-1106-1

29. Мустафин Р.Н. Влияние ретроэлементов на онкогены и онкосупрессоры в канцерогенезе. Современная онкология 2021;23(4):666–73. DOI: 10.26442/18151434.2021.4.201199

30. De Koning A.P., Gu W., Castoe T.A. et al. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLoS Genetics 2011;7(12):e1002384. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002384

31. Mukherjee K., Sur D., Singh A. Robust expression of LINE-1 retrotransposon encoded proteins in oral squamous cell carcinoma. BMC Cancer 2021;21(1):628. DOI: 10.1186/s12885-021-08174-z

32. Furlan C., Polesel J., Barzan L. et al. Prognostic significance of LINE-1 hypomethylation in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin Epigenetics 2017;9:58. DOI: 10.1186/s13148-017-0357-z

33. Casarotto M., Lupato V., Giurato G. et al. LINE-1 hypomethylation is associated with poor outcomes in locoregionally advanced oropharyngeal cancer. Clin Epigenetics 2022;14(1):171. DOI: 10.1186/s13148-022-01386-5

34. Li Y., Goldberg E.M., Chen X. et al. Histone methylation antagonism drives tumor immune evasion in squamous cell carcinomas. Mol Cell 2022;82(20):3901–18.e7. DOI: 10.1016/j.molcel.2022.09.007

35. Wei G., Qin S., Li W. et al. MDTE DB: a database for microRNAs derived from Transposable element. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2016;13(6):1155–60. DOI: 10.1109/TCBB.2015.2511767

36. Samantarrai D., Dash S., Chhetri B. et al. Genomic and epigenomic cross-talks in the regulatory landscape of miRNAs in breast cancer. Mol Cancer Res 2013;11(4):315–28. DOI: 10.1158/1541-7786. MCR-12-0649

37. Wong N.W., Chen Y., Chen S. et al. OncomiR: and online resource for exploring pan-cancer microRNA dysregulation. Bioinformatics 2018;34(4):713–5. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx627

38. Filshtein T.J., Mackenzie C.O., Dale M.D. et al. Orbid: origin-based identification of microRNA targets. Mobile Genetic Elements 2012;2:184–92.

39. Tempel S., Pollet N., Tahi F. ncRNAclassifier: a tool for detection and classification of transposable element sequences in RNA hairpins. BMC Bioinformatics 2012;13:246–58. DOI: 10.1186/1471-2105-13-246

40. Qin S., Jin P., Zhou X. et al. The role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human. PLoS One 2015;10:e0131365.

41. Lee H.E., Huh J.W. et al. Bioinformatics analysis of evolution and human disease related transposable element-derived microRNAs. Life (Basel) 2020;10:95.

42. Mehdipour P., Marhon S.A., Ettayebi I. et al. Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency. Nature 2020;471:169–73. DOI: 10.1038/s41586-021-03329-1

43. Chiappinelli K.B., Strissel P.L., Desrichard A. et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell 2015;162(5):974–86. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.011

44. Attermann A.S., Bjerregaard A.M., Saini S.K. et al. Human endogenous retroviruses and their implication for immunotherapeutics of cancer. Ann Oncol 2018;29(11):2183–91. DOI: 10.1093/annonc/mdy413

45. Bermejo A.V., Ragonnaud E., Daradoumis J., Holst P. Cancer associated endogenous retroviruses: ideal immune target for adenovirus-based immunotherapy. Int J Mol Sci 2020;21(14):4843. DOI: 10.3390/ijms21144843

46. Von Hoff D.D., Schilsky R., Reichert C.M. et al. Toxic effects of cis-dichlorodiammineplatinum (II) in man. Cancer Treat Rep 1979;63(9–10):1527–31.

47. Roulois D., Loo Yau H., Singhania R. et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts. Cell 2015;162(5):961–73. DOI: 10.1016/j.cell.2015.07.056

48. Kantarjian H.M., Roboz G.J., Kropf P.L. et al. Guadecitabine (SGI-110) in treatment-naive patients with acute myeloid leukaemia: phase 2 results from a multicentre, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1317–26. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30576-4

49. Hoy S.M. Tazemetostat: first approval. Drugs 2020;80:513–21. DOI: 10.1007/s40265-020-01288-x

50. Deblois G., Tonekaboni S.M., Grillo G. et al. Epigenetic switch-induced viral mimicry evasion in chemotherapy-resistant breast cancer. Cancer Discov 2020;10:1312–29.

51. Morel K.L., Sheahan A.V., Burkhart D.L. et al. EZH2 inhibition activates a dsRNA-STING-interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer. Nat Cancer 2021;2(4):444–56. DOI: 10.1038/s43018-021-00185-w

52. Topper M.J., Vaz M., Chiappinelli K.B. et al. Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer. Cell 2017;171:1284–300.

53. Stone M.L., Chiappinelli K.B., Li H. et al. Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:E10981–90. DOI: 10.1073/pnas.1712514114

54. Monaghan L., Massett M.E., Bunschoten R.P. et al. The emerging role of H3K9me3 as a potential therapeutic target in acute myeloid leukemia. Front Oncol 2019;9:705. DOI: 10.3389/fonc.2019.00705

55. Liu M., Thomas S.L., DeWitt A.K. et al. Dual inhibition of DNA and histone methyltransferases increases viral mimicry in ovarian cancer cells. Cancer Res 2018;78:5754–66.

56. Shen J.Z., Qiu Z., Wu Q. et al. FBXO44 promotes DNA replication-coupled repetitive element silencing in cancer cells. Cell 2021;184:352–69. DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.042

57. Zhou L., Mudianto T., Ma X. et al. Targeting EZH2 enhances antigen presentation, antitumor immunity, and circumvents anti-PD-1 resistance in head and neck cancer. Clin Cancer Res 2020;26(1):290–300.

58. Bhol C.S., Mishra S.R., Patil S. et al. PAX9 reactivation by inhibiting DNA methyltransferase triggers antitumor effect in oral squamous cell carcinoma. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2022;1868(9):166428. DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166428

59. Koutsimpelas D., Pongsapich W., Heinrich U. et al. Promoter methylation of MGMT, MLH1 and RASSF1A tumor suppressor genes in head and neck squamous cell carcinoma: pharmacological genome demethylation reduces proliferation of head and neck squamous carcinoma cells. Oncol Rep 2012;27(4):1135–41. DOI: 10.3892/or.2012.1624

60. Piriyapongsa J., Marino-Ramirez L., Jordan I.K. Origin and evolution of human microRNAs from transposable elements. Genetics 2007;176:1323–37.

61. Quemener A.M., Bachelot L., Forestier A. et al. The powerful world of antisense oligonucleotides: From bench to bedside. Wiley Interdiscip Rev RNA 2020;11(5):e1594. DOI: 10.1002/wrna.1594

62. Watcharanurak P., Mutirangura A. Human RNA-directed DNA-methylation methylates high-mobility group box 1 protein-produced DNA gaps. Epigenomics 2022;14(12):741–56.

63. Atri S., Nasoohi N., Hodjat M. Azacitidine, as a DNMT inhibitor decreases hTERT gene expression and telomerase activity more effective compared with HDAC inhibitor in human head and neck squamous cell carcinoma cell lines. Curr Mol Pharmacol 2021;14(1):60–7. DOI: 10.2174/1874467213666200512080122

64. Johnson R., Guigo R. The RIDL hypothesis: transposable elements as functional domains of long noncoding RNAs. RNA 2014;20: 959–76.

65. Jin X., Xu X.E., Jiang Y.Z. et al. The endogenous retrovirus-derived long noncoding RNA TROJAN promotes triple-negative breast cancer progression via ZMYND8 degradation. Sci Adv 2019;5(3):eaat9820. DOI: 10.1126/sciadv.aat9820

66. Kulski J.K. Long noncoding RNA HCP5, a hybrid HLA class I endogenous retroviral gene: structure, expression, and disease associations. Cells 2019;8(5):480. DOI: 10.3390/cells8050480

67. Deng B., Xu W., Wang Z. et al. An LTR retrotransposon-derived lncRNA interacts with RNF169 to promote homologous recombination. EMBO Rep 2019;20(11):e47650. DOI: 10.15252/embr.201847650

68. Wu Y., Zhao Y., Huan L. et al. An LTR retrotransposon-derived long noncoding RNA lncMER52A promotes hepatocellular carcinoma progression by binding p120-Catenin. Cancer Res 2020;80(5):976–87. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2115

69. Grammatikakis I., Panda A.C., Abdelmohsen K., Gorospe M. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging. Aging (Albany NY) 2014;6:992–1009.

70. Macfarlan T.S., Gifford W.D., Agarwal S. et al. Endogenous retroviruses and neighboring genes are coordinately repressed by LSD1/KDM1A. Genes Dev 2011;25:594–607. DOI: 10.1101/gad.2008511

71. Harmeyer K.M., Facompre N.D., Herlyn M., Basu D. JARID1 histone demethylases: emerging targets in cancer. Trends Cancer 2017;3:713–25.

72. Bao H., Bai T., Takata K. et al. High expression of carcinoembryonic antigen and telomerase reverse transcriptase in circulating tumor cells is associated with poor clinical response to the immune checkpoint inhibitor nivolumab. Oncol Lett 2018;15(3):3061–7. DOI: 10.3892/ol.2017.7671

73. Sekeroglu Z.A., Sekeroglu V., Kucuk N. Effects of reverse transcriptase inhibitors on proliferation, apoptosis, and migration in breast carcinoma cells. Int J Toxicol 2021;40(1):52–61. DOI: 10.1177/1091581820961498

74. Choi W.M., Choi J., Lim Y.S. Effects of tenofovir vs entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic HBV infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19(2):246–58.e9. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.05.008

75. Hecht M., Erber S., Harrer T. et al. Efavirenz has the highest antiproliferative effect of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors against pancreatic cancer cells. PLoS One 2015;10(6):e0130277. DOI: 10.1371/journal.pone.0130277

76. Ly T.T.G., Yun J., Ha J. et al. Inhibitory effect of etravirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, via anterior gradient protein 2 homolog degradation against ovarian cancer metastasis. Int J Mol Sci 2022;23(2):944. DOI: 10.3390/ijms23020944