Реактивные астроциты и глиобластома: есть ли новые мишени для более эффективной противоопухолевой терапии?

Введение. Астроциты в мозге у здорового человека выполняют ряд защитных функций, способствуют поддержанию функциональной активности нейронов и их синапсов. Однако при некоторых патологических состояниях они изменяют свой фенотип на реактивный и могут как ремоделировать поврежденные участки, так и способствовать усилению агрессии и инвазивности глиом.

Цель исследования – разностороннее изучение особенностей реактивных астроцитов и химио- и радиорезистентности глиом, ассоциированной с этими астроцитами.

Материалы и методы. проанализированы статьи из баз данных Elsevier, pubmed, Scopus, google Scholar, Embase, web of Science, The Cochrane Library, global Health, CyberLeninka и RSCI. при отборе статей учитывались системы индексирования журналов и цитируемость статей, научная новизна исследований, статистическая значимость полученных в них результатов. Исключались публикации с дублированием результатов предыдущих работ. В ходе исследования систематизированы данные о взаимном влиянии реактивных астроцитов и клеток глиом.

Результаты. Астроциты мозга здоровых людей весьма изменчивы и гетерогенны, что дополнительно усложняет интерпретацию опубликованных исследований. при этом реактивные астроциты способствуют повышению химиорезистентности и радиорезистентности глиом разных степеней злокачественности. Вместе с тем точные механизмы управления взаимодействием между реактивными астроцитами и клетками глиом, которые способствовали меньшему прогрессированию и инвазии опухоли или ее регрессии, до сих пор не установлены. Однако данное направление исследований сейчас активно развивается и является перспективным в связи с возможностью дополнительного воздействия на глиомы.

Заключение. На данный момент нет эффективного лечения, способного справиться с глиомами, все существующие методики терапии направлены лишь на увеличение продолжительности жизни пациентов с глиомами. Результаты недавних исследований говорят о том, что, вероятно, текущая недостаточная эффективность химио- и радиотерапии может быть связана с весьма тесными взаимоотношениями опухолевых клеток и опухолеассоциированными реактивными астроцитами за счет их взаимного поддерживающего эффекта. поэтому решение проблемы неизлечимости пациентов с глиомами может крыться в комплексном воздействии и на опухолевые клетки, и на их микроокружение.

1. Brotchi J., Bonnal J., Gerebtzoff M.A. Astroblaste tumoral et astrocyte réactionnel: distinction histochimique par l’activité de la déshydrogénase du glutamate. Neurochirurgie 1972;18(2):150–4.

2. Brotchi J. Astrocytes réactionnels et épilepsie. Acta Neurol Belg 1972;72(3):137–45.

3. Van Meir E.G., Hadjipanayis C.G., Norden A.D. et al. Exciting new advances in neuro-oncology. CA Cancer J Clin 2010;60(3):166–93. DOI: 10.3322/caac.20069

4. Тягунова Е.Е., Захаров А.С., Глухов А.И. и др. Особенности эпилептиформной активности у пациентов с диагностированной глиобластомой: от генетических и биохимических механизмов к клиническим аспектам. Опухоли головы и шеи 2022;12(3):102–13. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-102-113

5. Darmanis S., Sloan S.A., Croote D. et al. Single-cell RNA-Seq analysis of infiltrating neoplastic cells at the migrating front of human glioblastoma. Cell Rep 2017;21(5):1399–410. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.030

6. Zhang L., Zhang Y. Tunneling nanotubes between rat primary astrocytes and C6 glioma cells alter proliferation potential of glioma cells. Neurosci Bull 2015;31(3):371–8. DOI: 10.1007/s12264-014-1522-4

7. Umare M.D., Wankhede N.L., Bajaj K.K. et al. Interweaving of reactive oxygen species and major neurological and psychiatric disorders. Ann Pharm Fr 2022;80(4):409–25. DOI: 10.1016/j.pharma.2021.11.004

8. Liddelow S.A., Barres B.A. Reactive astrocytes: production, function, and therapeutic potential. Immunity 2017;46(6):957–67. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.06.006

9. Heiland H.D., Ravi V.M., Behringer S.P. et al. Tumor-associated reactive astrocytes aid the evolution of immunosuppressive environment in glioblastoma. Nat Commun 2019;10(1):2541. DOI: 10.1038/s41467-019-10493-6

10. Shlapakova T.I., Kostin R.K., Tyagunova E.E. Reactive oxygen species: participation in cellular processes and progression of pathology. Russian Journal of Bioorganic Chemistry 2020;46(5):657–74. DOI: 10.1134/s1068162020050222

11. Zhang Y., Chen K., Sloan S.A. et al. An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J. Neurosci 2014;34(36):11929–47. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1860-14.2014

12. Zhang Y., Sloan S.A., Clarke L.E. et al. Purification and characterization of progenitor and mature human astrocytes reveals transcriptional and functional differences with mouse. Neuron 2016;89(1):37–53. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.11.013

13. Liddelow S.A., Guttenplan K.A., Clarke L.E. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature 2017;541(7638):481–7. DOI: 10.1038/nature21029

14. Zamanian J.L., Xu L., Foo L.C. et al. Genomic analysis of reactive astrogliosis. J Neurosci 2012;32(18):6391–410. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6221-11.2012

15. Guan X., Hasan M.N., Maniar S. et al. Reactive astrocytes in glioblastoma multiforme. Mol Neurobiol 2018;55(8):6927–38. DOI:10.1007/s12035-018-0880-8

16. Herculano-Houzel S. The glia/neuron ratio: how it varies uniformly across brain structures and species and what that means for brain physiology and evolution. Glia 2014;62(9):1377–91. DOI: 10.1002/glia.22683

17. Butt A.M., Fern R.F., Matute C. Neurotransmitter signaling in white matter. Glia 2014;62(11):1762–79. DOI: 10.1002/glia.22674

18. Haroutunian V., Katsel P., Roussos P. et al. Myelination, oligodendrocytes, and serious mental illness. Glia 2014;62(11):1856–77. DOI: 10.1002/glia.22716

19. Banker G.A. Trophic interactions between astroglial cells and hippocampal neurons in culture. Science 1980;209(4458):809–10. DOI: 10.1126/science.7403847

20. Ullian E.M., Sapperstein S.K., Christopherson K.S. et al. Control of synapse number by glia. Science 2001;291(5504):657–61. DOI: 10.1126/science.291.5504.657

21. Christopherson K.S., Ullian E.M., Stokes C.C. et al. Thrombospondins are astrocyte-secreted proteins that promote CNS synaptogenesis. Cell 2005;120(3):421–33. DOI: 10.1016/j.cell.2004.12.020

22. Kucukdereli H., Allen N.J., Lee A.T. et al. Control of excitatory CNS synaptogenesis by astrocyte-secreted proteins Hevin and SPARC. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(32):E440–9. DOI: 10.1073/pnas.1104977108

23. Allen N.J., Bennett M.L., Foo L.C. et al. Astrocyte glypicans 4 and 6 promote formation of excitatory synapses via GluA1 AMPA receptors. Nature 2012;486(7403):410–4. DOI: 10.1038/nature11059

24. Singh S.K., Stogsdill J.A., Pulimood N.S. et al. Astrocytes assemble thalamocortical synapses by bridging NRX1alpha and NL1 via Hevin. Cell 2016;164(1–2):183–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.034

25. Farhy-Tselnicker I., van Casteren A.C., Lee A. et al. Astrocytesecreted glypican 4 regulates release of neuronal pentraxin 1 from axons to induce functional synapse formation. Neuron 2017;96(2):428–45.e413. DOI: 10.1016/j.neuron.2017.09.053

26. Krencik R., Seo K., van Asperen J.V. et al. Systematic three-dimensional coculture rapidly recapitulates interactions between human neurons and astrocytes. Stem Cell Rep 2017;9(6):1745–53. DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.10.026

27. Stogsdill J.A., Ramirez J., Liu D. et al. Astrocytic neuroligins control astrocyte morphogenesis and synaptogenesis. Nature 2017;551(7679):192–7. DOI: 10.1038/nature24638

28. Blanco-Suarez E., Liu T.F., Kopelevich A. et al. Astrocyte-secreted chordin-like 1 drives synapse maturation and limits plasticity by increasing synaptic GluA2 AMPA receptors. Neuron 2018;100(5):1116–32.e1113. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.09.043

29. Chung W.S., Clarke L.E., Wang G.X. et al. Astrocytes mediate synapse elimination through MEGF10 and MERTK pathways. Nature 2013;504(7480):394–400. DOI: 10.1038/nature12776

30. Tasdemir-Yilmaz O.E., Freeman M.R. Astrocytes engage unique molecular programs to engulf pruned neuronal debris from distinct subsets of neurons. Genes Dev 2014;28(1):20–33. DOI: 10.1101/gad.229518.113

31. Vainchtein I.D., Chin G., Cho F.S. et al. Astrocyte-derived interleukin-33 promotes microglial synapse engulfment and neural circuit development. Science 2018;359(6381):1269–73. DOI: 10.1126/science.aal3589

32. Lee J.H., Kim J.Y., Noh S. et al. Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit homeostasis. Nature 2021;590(7847):612–7. DOI: 10.1038/s41586-020-03060-3

33. Kuffler S.W., Nicholls J.G., Orkand R.K. Physiological properties of glial cells in the central nervous system of amphibia. J Neurophysiol 1966;29(4):768–87. DOI: 10.1152/jn.1966.29.4.768

34. Olsen M.L., Sontheimer H. Functional implications for Kir4.1 channels in glial biology: from K+ buffering to cell differentiation. J Neurochem 2008;107(3):589–601. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05615.x

35. Kelley K.W., Ben Haim L., Schirmer L. et al. Kir4.1-dependent astrocyte-fast motor neuron interactions are required for peak strength. Neuron 2018;98(2):306–19.e307. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.03.010

36. Bazargani N., Attwell D. Astrocyte calcium signaling: the third wave. Nat Neurosci 2016;19(2):182–9. DOI: 10.1038/nn.4201

37. Шлапакова Т.И., Костин Р.К., Тягунова Е.Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. Биоорганическая химия 2020;46(5):466–85. DOI: 10.31857/S013234232005022X

38. Yu X., Nagai J., Marti-Solano M. et al. Context-specific striatal astrocyte molecular responses are phenotypically exploitable. Neuron 2020;108(6):1146–62.e1110. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.021

39. Placone A.L., Quinones-Hinojosa A., Searson P.C. The role of astrocytes in the progression of brain cancer: complicating the picture of the tumor microenvironment. Tumour Biol 2016;37(1):61–9. DOI: 10.1007/s13277-015-4242-0

40. Burda J.E., Bernstein A.M., Sofroniew M.V. Astrocyte roles in traumatic brain injury. Exp Neurol 2016;275(3):305–15. DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.03.020

41. Heneka M.T., Carson M.J., El Khoury J. et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2015;14(4):388–405. DOI: 10.1016/s1474-4422(15)70016-5

42. Krawczyk M.C., Haney J.R., Pan L. et al. Human astrocytes exhibit tumor microenvironment-, age-, and sex-related transcriptomic signatures. J Neurosci 2022;42(8):1587–603. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0407-21.2021

43. Diaz-Castro B., Bernstein A.M., Coppola G. et al. Molecular and functional properties of cortical astrocytes during peripherally induced neuroinflammation. Cell Rep 2021;36(6):109508. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109508

44. Pinter A., Hevesi Z., Zahola P. et al. Chondroitin sulfate proteoglycan-5 forms perisynaptic matrix assemblies in the adult rat cortex. Cell Signal 2020;74:109710. DOI:10.1016/j.cellsig.2020.109710

45. Chen W., Wang D., Du X. et al. Glioma cells escaped from cytotoxicity of temozolomide and vincristine by communicating with human astrocytes. Med Oncol 2015;32(3):43. DOI: 10.1007/s12032-015-0487-0

46. Biasoli D., Sobrinho M.F., da Fonseca A.C. et al. Glioblastoma cells inhibit astrocytic p53-expression favoring cancer malignancy. Oncogene 2014;3(10):e123. DOI: 10.1038/oncsis.2014.36

47. Shlapakova T.I., Tyagunova E.E., Kostin R.K. et al. Targeted antitumor drug delivery to glioblastoma multiforme cells. Russ J Bioorg Chem 2021;47(2):376–9. DOI: 10.1134/S1068162021020254

48. Шлапакова Т.И., Тягунова Е.Е., Костин Р.К. и др. Адресная доставка противоопухолевых препаратов к клеткам мультиформной глиобластомы. Биоорганическая химия 2021;47(3):299–303. DOI: 10.31857/S0132342321020251

49. Bogoyavlenskaya T.A., Tyagunova E.E., Kostin R.K. et al. Glioblastoma break-in; try something new. Int J Cancer Manag 2021;14(1):e109054. DOI: 10.5812/ijcm.109054

50. Esteban F.J., Horcajadas A., El-Rubaidi O. et al. El monóxido de nitrógeno en los astrocitomas malignos. Rev Neurol 2005;40(7):437–40.

51. Campos J.C., Campos P.T., Bona N.P. et al. Synthesis and Biological Evaluation of Novel 2-imino-4-thiazolidinones as Potential Antitumor Agents for Glioblastoma. Med Chem 2022;18(4):452–62. DOI: 10.2174/1573406417666210806094543

52. Grant R., Ironside J.W. Glutathione S-transferases and cytochrome P450 detoxifying enzyme distribution in human cerebral glioma. J Neurooncol 1995;25(1):1–7. DOI: 10.1007/BF01054717

53. Han X., Yoon S.H., Ding Y. et al. Cyclosporin A and sanglifehrin A enhance chemotherapeutic effect of cisplatin in C6 glioma cells. Oncol Rep 2010;23(4):1053–62. DOI: 10.3892/or_00000732

54. Fletcher-Sananikone E., Kanji S., Tomimatsu N. et al. Elimination of radiation-induced senescence in the brain tumor microenvironment attenuates glioblastoma recurrence. Cancer Res 2021;81(23):5935–47. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0752

55. Nikolenko V.N., Gridin L.A., Oganesyan M.V. The posterior perforated substance: a brain mystery wrapped in an enigma. Curr Top Med Chem 2019;19(32):2991–8. DOI: 10.2174/1568026619666191127122452