Мутационный профиль папиллярного рака щитовидной железы из высоких клеток: результаты анализа 5 случаев с использованием широкопанельного таргетного секвенирования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования - оценить мутационный профиль случаев папиллярного рака щитовидной железы из высоких клеток.

Материалы и методы. Основным критерием включения в группу анализа было наличие высококлеточного компонента в количестве не менее 30 % от общего объема опухоли. Генетическое исследование выполнялось с использованием диагностического теста FoundationOne CDx (США) со средней глубиной покрытия >500x. В исследование было включено 5 пациентов (1 мужчина и 4 женщины, средний возраст 52,6 года (48-56 лет)). Размеры опухоли варьировали от 0,4 х 0,5 до 11,0 х 9,0 см. Все пациенты получали оперативное лечение, у пациента № 1 ввиду небольшого размера узла была выполнена гемитиреоидэктомия (pT1b), у пациента 2 -тиреоидэктомия (pT3b), у пациентов № 3, 4 и 5 - расширенная тиреоидэктомия с удалением паратрахеальной клетчатки (№ 3 - pT3bN0; № 4 - pT3bN1b; № 5 - pT3bN1b). У 3 из 5 пациентов фоновым заболеванием был аденоматозный зоб. Наблюдение за пациентами продолжалось от 3,4 до 5,2 года.

Результаты. Опухоли всех пациентов характеризовались низкой мутационной нагрузкой - от 0 до 4 мутаций на 1 млн нуклеотидов (мегабазу) и отсутствием микросателлитной нестабильности. У всех пациентов была выявлена мутация p.V600E в гене BRAF, у 2 пациентов была обнаружена мутация в промоторе гена TERT c.-124C>T. У всех пациентов были выявлены мутации с неизвестным клиническим значением: p.V562I в гене EPHB1 (у 2 пациентов); мутации в генах AR, CREBBP, EP300, ERCC4, FLT1, IKBKE, JAK2, MAF, MLL2, MST1R, MYC, MYCL1, NTRK2, TSC2 (каждая из мутаций - у 1 пациента). У одного из пациентов с наибольшим размером опухоли и наиболее агрессивным течением были обнаружены амплификации генов BTG2, MAP3K1, SMAD2, TBX3.

Заключение. В 5 изученных случаях мутационный профиль папиллярного рака из высоких клеток характеризуется низкой мутационной нагрузкой, отсутствием микросателлитной нестабильности и наличием во всех случаях мутации p.V600E гена BRAF, которая у части пациентов сочеталась с мутацией c.-124C>T в гене TERT и p.V562I в гене EPHB1.

Об авторах

И. Л. Плакса

ГБУЗ Ленинградский областной клинический онкологический диспансер; Центр генетики и репродуктивной медицины Генетико, ООО

Автор, ответственный за переписку.
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6600-0933

191014 Санкт-Петербург, Литейный проспект, 37; 119333 Москва, ул. Губкина, 3, корп. 1

Россия

М. Р. Савчук

Центр генетики и репродуктивной медицины Генетико, ООО; ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: savchuk@genetico.ru
ORCID iD: 0000-0001-6684-2532

Мария Руслановна Савчук

119333 Москва, ул. Губкина, 3, корп. 1; 390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Россия

Н. В. Швед

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6462-1875

191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Н. А. Савелов

ГБУЗ Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: fake@neicon.ru

Московская область, Красногорский р-н, п/о Степановское, 143423 Истра, 27

Россия

Д. Н. Хмелькова

Центр генетики и репродуктивной медицины Генетико, ООО

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4673-1031

119333 Москва, ул. Губкина, 3, корп. 1

Россия

А. А. Исаев

Центр генетики и репродуктивной медицины Генетико, ООО

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5848-5117

119333 Москва, ул. Губкина, 3, корп. 1

Россия

Р. В. Деев

ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841

191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Список литературы

  1. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G. et al. WHO classification of tumours of endocrine organs, 4th edn. Lyon, France: IARC, 2017. Vol. 10.
  2. Vuong H.G., Long N.P., Anh N.H. et al. Papillary thyroid carcinoma with tall cell features is as aggressive as tall cell variant: a meta-analysis. Endocr Connect 2018;7(12):R286—93. doi: 10.1530/EC-18-0333.
  3. Ghossein R.A., Leboeuf R., Patel K.N. et al. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma without extrathyroid extension: biologic behavior and clinical implications. Thyroid 2007;17(7):655—61. doi: 10.1089/thy.2007.0061.
  4. Yan C., Huang M., Li X. et al. Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect 2019;8(7):988—96. doi: 10.1530/EC-19-0246.
  5. Walczyk A., Kowalska A., Kowalik A. et al. The BRAF (V600E) mutation in papillary thyroid microcarcinoma: does the mutation have an impact on clinical outcome? Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80(6):899—904. doi: 10.1111/cen.12386.
  6. Muzza M., Colombo C., Rossi S. et al. Telomerase in differentiated thyroid cancer: promoter mutations, expression and localization. Mol Cell Endocrinol 2015;399:288-95. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.019.
  7. Kim T.H., Park YJ., Lim J.A. et al. The association of the BRAF (V600E) mutation with prognostic factors and poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Cancer 2012;118(7):1764—73. doi: 10.1002/cncr.26500.
  8. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159(3):676—90. doi: 10.1016/j.ceU.2014.09.050.
  9. Brose M.S., Cabanillas M.E., Cohen E.E. et al. Vemurafenib in patients with BRAF (V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1272—82. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30166-8.
  10. Falchook G.S., Millward M., Hong D. et al. BRAF inhibitor dabrafenib in patients with metastatic BRAF-mutant thyroid cancer. Thyroid 2015;25(1):71 —7. doi: 10.1089/thy.2014.0123.
  11. Rothenberg S.M., McFadden D.G., Palmer E.L. et al. Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib. Clin Cancer Res 2015;21(5):1028—35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2915.
  12. Zhang H., Chen D. Synergistic inhibition of MEK/ERK and BRAF V600E with PD98059 and PLX4032 induces sodium/ iodide symporter(NIS) expression and radioiodine uptake in BRAF mutated papillary thyroid cancer cells. Thyroid Res 2018;11:13. doi: 10.1186/s13044-018-0057-6.
  13. Vuong H.G., Altibi A.M.A., Duong U.N.P. et al. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma — A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2017;87(5):411—7. doi: 10.1111/cen.13413.
  14. Gandolfi G., Ragazzi M., Frasoldati A. et al. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2015;172(4):403—13. doi: 10.1530/EJE-14-0837.
  15. Dettmer M.S., Schmitt A., Steinert H. et al. Tall cell papillary thyroid carcinoma: new diagnostic criteria and mutations in BRAF and TERT. Endocr Relat Cancer 2015;22(3):419—29. doi: 10.1530/ERC-15-0057.
  16. Kandouz M. The Eph/Ephrin family in cancer metastasis: communication at the service of invasion. Cancer Metastasis Rev 2012;31(1—2):353—73. doi: 10.1007/s10555-012-9352-1.
  17. Huynh-Do U., Stein E., Lane A.A. et al. Surface densities of ephrin-B1 determine EphB1-coupled activation of cell attachment through alphavbeta3 and alpha5beta1 integrins. EMBO J 1999;18(8):2165—73. doi: 10.1093/emboj/18.8.2165.
  18. Vindis C., Cerretti D.P., Daniel T.O., Huynh-Do U. EphB1 recruits c-Src and p52Shc to activate MAPK/ERK and promote chemotaxis. J Cell Biol 2003;162(4):661—71. doi: 10.1083/jcb.200302073.
  19. Karidis N.P., Giaginis C., Tsourouflis G. et al. Eph-A2 and Eph-A4 expression in human benign and malignant thyroid lesions: an immunohistochemical study. Med Sci Monit 2011;17(9):BR257—65. doi: 10.12659/msm.881929.
  20. Xuqing W., Lei C., Zhengfa M. et al. EphB4 is overexpressed in papillary thyroid carcinoma and promotes the migration of papillary thyroid cancer cells. Tumor Biol 2012;33(5):1419—27. doi: 10.1007/s13277-012-0392-5.
  21. Giaginis C., Alexandrou P., Poulaki E. et al. Clinical Significance of EphB4 and EphB6 Expression in Human Malignant and Benign Thyroid Lesions. Pathol Oncol Res 2016;22(2):269—75. doi: 10.1007/s12253-014-9879-2.
  22. Bhatia S., Baig N.A., Timofeeva O. et al. Knockdown of EphB1 receptor decreases medulloblastoma cell growth and migration and increases cellular radiosensitization. Oncotarget 2015;6(11):8929—46. doi: 10.18632/oncotarget.3369.
  23. Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019;51(2):202—6. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8.
  24. Mehnert J.M., Varga A., Brose M.S. et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced, PD-L1-positive papillary or follicular thyroid cancer. BMC Cancer 2019;19(1):196. doi: 10.1186/s12885-019-5380-3.
  25. Santos J.C., Bastos A.U., Cerutti J.M., Ribeiro M.L. Correlation of MLH1 and MGMT expression and promoter methylation with genomic instability in patients with thyroid carcinoma. BMC Cancer 2013;13:79. doi: 10.1186/1471-2407-13-79.
  26. Yamamoto T. Infrequent microsatellite instability in papillary carcinomas of the thyroid. Hiroshima J Med Sci 1999;48(3):95—8.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Плакса И.Л., Савчук М.Р., Швед Н.В., Савелов Н.А., Хмелькова Д.Н., Исаев А.А., Деев Р.В., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 36990 от  21.07.2009.