Мутационный профиль папиллярного рака щитовидной железы из высоких клеток: результаты анализа 5 случаев с использованием широкопанельного таргетного секвенирования

Цель исследования - оценить мутационный профиль случаев папиллярного рака щитовидной железы из высоких клеток.

Материалы и методы. Основным критерием включения в группу анализа было наличие высококлеточного компонента в количестве не менее 30 % от общего объема опухоли. Генетическое исследование выполнялось с использованием диагностического теста FoundationOne CDx (США) со средней глубиной покрытия >500x. В исследование было включено 5 пациентов (1 мужчина и 4 женщины, средний возраст 52,6 года (48-56 лет)). Размеры опухоли варьировали от 0,4 х 0,5 до 11,0 х 9,0 см. Все пациенты получали оперативное лечение, у пациента № 1 ввиду небольшого размера узла была выполнена гемитиреоидэктомия (pT1b), у пациента 2 -тиреоидэктомия (pT3b), у пациентов № 3, 4 и 5 - расширенная тиреоидэктомия с удалением паратрахеальной клетчатки (№ 3 - pT3bN0; № 4 - pT3bN1b; № 5 - pT3bN1b). У 3 из 5 пациентов фоновым заболеванием был аденоматозный зоб. Наблюдение за пациентами продолжалось от 3,4 до 5,2 года.

Результаты. Опухоли всех пациентов характеризовались низкой мутационной нагрузкой - от 0 до 4 мутаций на 1 млн нуклеотидов (мегабазу) и отсутствием микросателлитной нестабильности. У всех пациентов была выявлена мутация p.V600E в гене BRAF, у 2 пациентов была обнаружена мутация в промоторе гена TERT c.-124C>T. У всех пациентов были выявлены мутации с неизвестным клиническим значением: p.V562I в гене EPHB1 (у 2 пациентов); мутации в генах AR, CREBBP, EP300, ERCC4, FLT1, IKBKE, JAK2, MAF, MLL2, MST1R, MYC, MYCL1, NTRK2, TSC2 (каждая из мутаций - у 1 пациента). У одного из пациентов с наибольшим размером опухоли и наиболее агрессивным течением были обнаружены амплификации генов BTG2, MAP3K1, SMAD2, TBX3.

Заключение. В 5 изученных случаях мутационный профиль папиллярного рака из высоких клеток характеризуется низкой мутационной нагрузкой, отсутствием микросателлитной нестабильности и наличием во всех случаях мутации p.V600E гена BRAF, которая у части пациентов сочеталась с мутацией c.-124C>T в гене TERT и p.V562I в гене EPHB1.

1. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G. et al. WHO classification of tumours of endocrine organs, 4th edn. Lyon, France: IARC, 2017. Vol. 10.

2. Vuong H.G., Long N.P., Anh N.H. et al. Papillary thyroid carcinoma with tall cell features is as aggressive as tall cell variant: a meta-analysis. Endocr Connect 2018;7(12):R286—93. DOI: 10.1530/EC-18-0333.

3. Ghossein R.A., Leboeuf R., Patel K.N. et al. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma without extrathyroid extension: biologic behavior and clinical implications. Thyroid 2007;17(7):655—61. DOI: 10.1089/thy.2007.0061.

4. Yan C., Huang M., Li X. et al. Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect 2019;8(7):988—96. DOI: 10.1530/EC-19-0246.

5. Walczyk A., Kowalska A., Kowalik A. et al. The BRAF (V600E) mutation in papillary thyroid microcarcinoma: does the mutation have an impact on clinical outcome? Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80(6):899—904. DOI: 10.1111/cen.12386.

6. Muzza M., Colombo C., Rossi S. et al. Telomerase in differentiated thyroid cancer: promoter mutations, expression and localization. Mol Cell Endocrinol 2015;399:288-95. DOI: 10.1016/j.mce.2014.10.019.

7. Kim T.H., Park YJ., Lim J.A. et al. The association of the BRAF (V600E) mutation with prognostic factors and poor clinical outcome in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Cancer 2012;118(7):1764—73. DOI: 10.1002/cncr.26500.

8. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159(3):676—90. DOI: 10.1016/j.ceU.2014.09.050.

9. Brose M.S., Cabanillas M.E., Cohen E.E. et al. Vemurafenib in patients with BRAF (V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1272—82. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30166-8.

10. Falchook G.S., Millward M., Hong D. et al. BRAF inhibitor dabrafenib in patients with metastatic BRAF-mutant thyroid cancer. Thyroid 2015;25(1):71 —7. DOI: 10.1089/thy.2014.0123.

11. Rothenberg S.M., McFadden D.G., Palmer E.L. et al. Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib. Clin Cancer Res 2015;21(5):1028—35. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2915.

12. Zhang H., Chen D. Synergistic inhibition of MEK/ERK and BRAF V600E with PD98059 and PLX4032 induces sodium/ iodide symporter(NIS) expression and radioiodine uptake in BRAF mutated papillary thyroid cancer cells. Thyroid Res 2018;11:13. DOI: 10.1186/s13044-018-0057-6.

13. Vuong H.G., Altibi A.M.A., Duong U.N.P. et al. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma — A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2017;87(5):411—7. DOI: 10.1111/cen.13413.

14. Gandolfi G., Ragazzi M., Frasoldati A. et al. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2015;172(4):403—13. DOI: 10.1530/EJE-14-0837.

15. Dettmer M.S., Schmitt A., Steinert H. et al. Tall cell papillary thyroid carcinoma: new diagnostic criteria and mutations in BRAF and TERT. Endocr Relat Cancer 2015;22(3):419—29. DOI: 10.1530/ERC-15-0057.

16. Kandouz M. The Eph/Ephrin family in cancer metastasis: communication at the service of invasion. Cancer Metastasis Rev 2012;31(1—2):353—73. DOI: 10.1007/s10555-012-9352-1.

17. Huynh-Do U., Stein E., Lane A.A. et al. Surface densities of ephrin-B1 determine EphB1-coupled activation of cell attachment through alphavbeta3 and alpha5beta1 integrins. EMBO J 1999;18(8):2165—73. DOI: 10.1093/emboj/18.8.2165.

18. Vindis C., Cerretti D.P., Daniel T.O., Huynh-Do U. EphB1 recruits c-Src and p52Shc to activate MAPK/ERK and promote chemotaxis. J Cell Biol 2003;162(4):661—71. DOI: 10.1083/jcb.200302073.

19. Karidis N.P., Giaginis C., Tsourouflis G. et al. Eph-A2 and Eph-A4 expression in human benign and malignant thyroid lesions: an immunohistochemical study. Med Sci Monit 2011;17(9):BR257—65. DOI: 10.12659/msm.881929.

20. Xuqing W., Lei C., Zhengfa M. et al. EphB4 is overexpressed in papillary thyroid carcinoma and promotes the migration of papillary thyroid cancer cells. Tumor Biol 2012;33(5):1419—27. DOI: 10.1007/s13277-012-0392-5.

21. Giaginis C., Alexandrou P., Poulaki E. et al. Clinical Significance of EphB4 and EphB6 Expression in Human Malignant and Benign Thyroid Lesions. Pathol Oncol Res 2016;22(2):269—75. DOI: 10.1007/s12253-014-9879-2.

22. Bhatia S., Baig N.A., Timofeeva O. et al. Knockdown of EphB1 receptor decreases medulloblastoma cell growth and migration and increases cellular radiosensitization. Oncotarget 2015;6(11):8929—46. DOI: 10.18632/oncotarget.3369.

23. Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019;51(2):202—6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8.

24. Mehnert J.M., Varga A., Brose M.S. et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in patients with advanced, PD-L1-positive papillary or follicular thyroid cancer. BMC Cancer 2019;19(1):196. DOI: 10.1186/s12885-019-5380-3.

25. Santos J.C., Bastos A.U., Cerutti J.M., Ribeiro M.L. Correlation of MLH1 and MGMT expression and promoter methylation with genomic instability in patients with thyroid carcinoma. BMC Cancer 2013;13:79. DOI: 10.1186/1471-2407-13-79.

26. Yamamoto T. Infrequent microsatellite instability in papillary carcinomas of the thyroid. Hiroshima J Med Sci 1999;48(3):95—8.