Влияние возраста пациентов на эффективность и безопасность ленватиниба при лечении радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы в исследовании III фазы SELECT

Цель. Исследование SELECT, посвященное изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы, продемонстрировало улучшение показателей выживаемости без  прогрессирования (ВБП) по  сравнению с плацебо у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы (РР ДРЩЖ). В рамках данного анализа проведена оценка влияния возраста пациентов на эффективность и безопасность применения ленватиниба.

Материалы и методы. В данное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы включены пациенты с гистологически подтвержденным РР ДРЩЖ, которые были стратифицированы по возрасту (≤65 и >65 лет). Пациенты (N = 392) получали ленватиниб в дозе 24 мг/сут (n = 261) или плацебо (n = 131). В качестве первичной конечной точки была принята ВБП; в качестве вторичных конечных точек – общая выживаемость (ОВ), частота объективного ответа и безопасность.

Результаты. В обеих группах медианы возраста составили 56 лет (в подгруппе более молодых пациентов) и 71 год (в подгруппе пожилых пациентов). Преимущество ленватиниба по показателю ВБП в сравнении с плацебо было продемонстрировано в обеих подгруппах: медиана ВБП составила 20,2 против 3,2 мес у более молодых пациентов (отношение рисков (ОР) 0,19; 95 % ДИ 0,13–0,27; p = 0,001) и 16,7 против 3,7 мес – у пожилых пациентов (ОР 0,27; 95 % ДИ 0,17–0,43; p = 0,001). ВБП не была ассоциирована с возрастом пациентов в обеих группах. ОВ у пожилых пациентов, получавших ленватиниб, была выше, чем у пациентов той же возрастной подгруппы, получавших плацебо (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,31–0,91; р = 0,020). У более молодых пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пожилыми пациентами зарегистрирована статистически значимо более высокая частота объективного ответа (72 % против 55 %; р = 0,0038), 1-я редукция дозы требовалась в более поздние сроки (3,7 против 1,5 мес) и нежелательные явления III–V степени тяжести наблюдались в меньшем числе случаев (67 % против 89 %; р = 0,001).

Заключение. Данный субанализ продемонстрировал улучшение ВБП при терапии ленватинибом по сравнению с плацебо в обеих возрастных подгруппах, хотя токсические реакции чаще наблюдались у пожилых пациентов. Несмотря на разрешенный crossover после прогрессирования в группе плацебо, увеличение ОВ при терапии ленватинибом было продемонстрировано в подгруппе пожилых пациентов, что свидетельствует в пользу назначения ленватиниба пациентам независимо от их возраста.

1. Pacini F., Ito Y., Luster M. et al. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Unmet needs and future directions. Expert Rev Endocrinol Metab 2012;7:541–54.

2. Durante C., Haddy N., Baudin E. et al. Longterm outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2892–9.

3. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384:319–28.

4. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L. J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372:621–30.

5. Okamoto K., Kodama K., Takase K. et al. Antitumor activities of the targeted multityrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) against RET gene fusion-driven tumor models. Cancer Lett 2013;340:97–103.

6. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.

7. Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.

8. Robbins R. J., Wan Q., Grewal R. K. et al. Realtime prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2- [18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:498–505.

9. Xing M., Haugen B. R., Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet 2013;381:1058–69.

10. Eisenhauer E. A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228–47.

11. National Cancer Institute: Protocol development: Cancer therapy evaluation program. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40

12. Eisai Inc: Lenvima (lenvatinib). [prescribing information].Woodcliff Lake, NJ, Eisai, 2015.

13. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Thyroid carcinoma. Version 1.2016. Fort Washington, PA, National Comprehensive Cancer Network, 2016.

14. Carhill A. A., Cabanillas M. E., Jimenez C. et al. The noninvestigational use of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer: Establishing a standard for patient safety and monitoring. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:31–42.

15. Park H. S., Roman S. A., Sosa J. A. Treatment patterns of aging Americans with differentiated thyroid cancer. Cancer 2010;116:20–30.

16. Kornblith A. B., Kemeny M., Peterson B. L. et al. Survey of oncologists’ perceptions of barriers to accrual of older patients with breast carcinoma to clinical trials. Cancer 2002;95:989–96.

17. Kemeny M. M., Peterson B. L., Kornblith A. B. et al. Barriers to clinical trial participation by older women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:2268–75.