Акнеподобная сыпь - кожная токсическая реакция на применение ингибиторов EGFR

Введение. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста вызывают тяжелые дерматологические нежелательные явления, которые могут стать причиной изменения схемы лечения онкологического заболевания. Тяжесть акнеподобной сыпи, обусловленной специфическим воспалением сально-волосяных фолликулов, зависит от дозы препарата и коррелирует с лучшим ответом на терапию при различных вариантах опухолей. В связи с этим адекватная и эффективная терапия данного побочного явления имеет особое значение.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 32 пациента с акнеподобной сыпью, которые получали системную антибактериальную терапию доксициклином (по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней). Пациенты были распределены по 3 группам в зависимости от препарата, применяемого наружно (такролимус, метронидазол, бетаметазона валерат в комбинации с фузидовой кислотой). Для оценки использовали дерматологический индекс акне и дерматологический индекс качества жизни. Результаты оценивали до начала лечения и при каждом визите пациента, конечная точка наблюдения — через 3 мес.

Результаты. Значительный регресс сыпи во всех группах произошел в 1-ю неделю, когда проводилась системная терапия доксициклином. При дальнейшей оценке самый слабый эффект наблюдали при наружном применении такролимуса, более выраженный — при использовании метронидазола, максимальный клинический эффект с наиболее быстрым снижением дерматологического индекса акне и дерматологического индекса качества жизни — при применении комбинации бетаметазона и фузидовой кислоты.

Заключение. Системная антибактериальная терапия доксициклином в дозе 100 мг 2 раза в сутки на ранних стадиях развития акнеподобной сыпи I—IIстепени тяжести дает выраженный эффект и предотвращает ухудшение состояния кожных покровов. Прием доксициклина в комбинации с местным применением крема, содержащего бетаметазона валерат (0,1 %) и фузидовую кислоту (20 %), оказывает наиболее быстрое и выраженное влияние на акнеподобную сыпь I—IIстепени тяжести по сравнению с другими комбинациями (доксициклин и крем, содержащий такролимус; доксициклин и гель, содержащий метронидазол).

1. Perez-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23(22):5235-46. DOI: 10.1200/JC0.2005.00.6916. PMID: 16051966.

2. Joshi S.S., Ortiz S., Witherspoon J.N. et al. Effects of epidermal growth factor receptor inhibitor-induced dermatologic toxicities on quality of life. Cancer 2010;116(16):3916—23. DOI: 10.1002/cncr.25090. PMID: 20564072.

3. Boone S.L., Rademaker A., Liu D. et al. Impact and management of skin toxicity associated with anti-epidermal growth factor receptor therapy: survey results. Oncology 2007;72(3-4):152-9. DOI: 10.1159/000112795. PMID: 18160805.

4. Segaert S., Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16(9):1425—33. DOI: 10.1093/annonc/mdi279. PMID: 16012181.

5. Segaert S., Chiritescu G., Lemmens L. et al. Skin toxicities of targeted therapies. Eur J Cancer 2009;45(Suppl 1):295-308. DOI: 10.1016/S0959-8049(09)70044-9. PMID: 19775626.

6. Perez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005;10(5):345—56. DOI: 10.1634/theoncologist.10-5-345. PMID: 15851793.

7. Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6(7):491—500. DOI: 10.1016/S1470-2045(05)70243-6. PMID: 15992698.

8. Burtness B., Anadkat M., Basti S. et al. NCCN Task Force Report: Management of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition in patients with cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7(Suppl 1):S5-21. PMID: 19470276.

9. Jacot W., Bessis D., Jorda E. et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151(1):238-41. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2004.06026.x. PMID: 15270903.

10. Galimont-Collen A.F., Vos L.E., Lavrijsen A.P. et al. Classification and management of skin, hair, nail and mucosal side-effects of epidermal growth factor receptor(EGFR) inhibitors. Eur J Cancer 2007;43(5):845-51. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.11.016. PMID: 17289377.

11. Agero A.L., Dusza S.W., Benvenuto-Andrade C. et al. Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55(4):657-70. DOI: 10.1016/j.jaad.2005.10.010. PMID: 17010747.

12. Roe E., Garcia Muret M.P., Marcuello E. et al. Description and management of cutaneous side effects during cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study of 30 patients. J Am Acad Dermatol 2006;55(3):429-37.DOI: 10.1016/j.jaad.2006.04.062. PMID: 16908348.

13. Wacker B., Nagrani T., Weinberg J. et al. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007;13(13):3913—21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2610. PMID: 17606725.

14. Fernandez-Torres R., Martinez Gomez W., Cuevas Santos J. et al. Rosaceiform eruption induced by cetuximab. Eur J Dermatol 2010;20(3):392-3. DOI: 10.1684/ejd.2010.0900. PMID: 20172848.

15. Wolf M., Swaisland H., Averbuch S. Development of the novel biologically targeted anticancer agent gefitinib: determining the optimum dose for clinical efficacy. Clin Cancer Res 2004;10(14):4607—13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0058. PMID: 15269131.

16. Peeters M., Siena S., Van Cutsem E. et al. Association of progression-free survival, overall survival, and patient-reported outcomes by skin toxicity and KRAS status in patients receiving panitumumab monotherapy. Cancer 2009;115(7):1544—54. DOI: 10.1002/cncr.24088. PMID: 19189371.

17. Van Cutsem E., Tejpar S., Vanbeckevoort D. et al. Intrapatient cetuximab dose escalation in metastatic colorectal cancer according to the grade of early skin reactions: the randomized EVEREST study. J Clin Oncol 2012;30(23):2861—8. DOI: 10.1200/JCO.2011.40.9243. PMID: 22753904.

18. Senderowicz A.M., Johnson J.R., Sridhara R. et al. Erlotinib/gemcitabine for first-line treatment of locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Oncology (Williston Park) 2007;21(14):1696—706. PMID: 18247017.

19. Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J., Ciuleanu T. et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353(2):123—32. DOI: 10.1056/NEJMoa050753. PMID: 16014882.

20. Perez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A. et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3238—47. DOI: 10.1200/JCO.2004.11.057. PMID: 15310767.

21. Ouwerkerk J, Boers-Doets C Best practices in the management of toxicities related to anti-EGFR agents for metastatic colorectal cancer. Eur J Oncol Nurs 2010;14(4):337—49. DOI: 10.1016/j.ejon.2010.03.004. PMID: 20580896.

22. Bernier J., Bonner J., Vermorken J.B. et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008;19(1):142—9. DOI: 10.1093/annonc/mdm400. PMID: 17785763.

23. Jatoi A., Green E.M., Rowland K.M. Jr et al. Clinical predictors of severe cetuximab-induced rash: observations from 933 patients enrolled in north central cancer treatment group study N0147. Oncology 2009;77(2):120—3. DOI: 10.1159/000229751. PMID: 19622902.

24. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351(4):337—45. DOI: 10.1056/NEJMoa033025. PMID: 15269313.

25. Togashi Y., Masago K., Fujita S. et al. Differences in adverse events between 250 mg daily gefitinib and 150 mg daily erlotinib in Japanese patients with nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 2011;74(1):98—102. DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.022. PMID: 21377230.

26. Grenader T., Gipps M., Goldberg A. Staphylococcus aureus bacteremia secondary to severe erlotinib skin toxicity. Clin Lung Cancer 2008;9(1):59—60. DOI: 10.3816/CLC.2008.n.010. PMID: 18282360.

27. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Available at: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

28. Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли 2017;7(3-S2): 514-23.

29. Кочергин Н.А., Самгин М.А., Монахов С.А., Игнатьев Д. Дерматологический индекс акне. Эстетическая медицина 2004;3(1):62—5.

30. Dermatology Quality of Life Index (DLQI). Available at: http://www.cardiff.ac.uk/dermatology/quality-of-life/dermatology-quality-of-life-index-dlqi/