Экспрессия pD-L1 и р53 при плоскоклеточной карциноме ротоглотки в зависимости от статуса вируса папилломы человека

Введение. Вирус папилломы человека (Впч) высокого риска, особенно 16-го генотипа, вызывает плоскоклеточную карциному ротоглотки (пККР). Он выявляется примерно в 70 % опухолей, возникающих из лимфоидной ткани небных миндалин или основания языка. В связи с ростом числа случаев Впч-положительной пККР Впч-статус стал рассматриваться как маркер клинического исхода пККР. простота выполнения, низкая стоимость, надежность и высокая чувствительность иммуногистохимического исследования, направленного на выявление p16INk4a, дали основание широко использовать этот метод для установления Впч-статуса.

Цель исследования – определение зависимости экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (pD-L1) и р53 от наличия непрямого маркера Впч – p16INk4a – у пациентов с пККР.

Материалы и методы. В исследование вошли 76 пациентов с пККР т1–4N0–3m0, которые получали лечение в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре онкологии и радиологии (n = 37) и его ташкентском городском филиале (n = 39) в период с 2015 по 2020 г. Всем ретроспективно отобранным пациентам проведен иммуногистохимический анализ на наличие p16INk4a, pD-L1 и р53 в образцах опухолевой ткани, фиксированных формалином и залитых в парафин. В нашей работе иммуногистохимическое исследование, направленное на выявление p16INk4a, было единственным релевантным инструментом при установлении Впч-статуса. Для укрепления его прогностической значимости мы использовали дополнительные молекулярные маркеры – pD-L1 и p53, которые играют большую роль в канцерогенной трансформации и дальнейшем прогрессировании пККР. Результаты.

Результаты иммуногистохимического анализа показали, что сверхэкспрессия p16INk4a сопровождалась положительной реакцией pD-L1 в 46 % (6/13) случаев; ни в одном случае положительной экспрессии мутантного типа р53 не наблюдалось. Дикий тип р53 идентифицирован только в 1 (3 %) случае в сочетании со сверхэкспрессией p16INk4a.

Заключение. созданная нами панель, состоящая из 3 молекулярных маркеров (p16INk4a, pD-L1 и р53), возможно, откроет новые горизонты в точном прогнозировании, стратификации риска и понимании молекулярной сигнатуры пККР. Это, в свою очередь, поможет клиницистам при выборе индивидуальных стратегий терапии, направленных на деэскалацию лечения и оптимизацию его результатов.

1. De Martel C., Georges D., Bray F. et al. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health 2020;8(2):e180–90. DOI: 10.1016/S2214-109X(19)30488-7

2. Bravo I.G., Félez-Sánchez M. Papillomaviruses: viral evolution, cancer and evolutionary medicine. Evol Med Pub Health 2015;1:32–51. DOI: 10.1093/emph/eov003

3. Chaturvedi A.K., Engels E.A., Pfeiffer R.M. et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011;29(32):4294–301. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.4596

4. Gillison M.L., Chaturvedi A.K., Anderson W. F., Fakhry C. Epidemiology of human papillomaviruspositive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2015;33(29):3235–42. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.6995

5. Gelwan E., Malm I.J., Khararjian A. et al. Nonuniform distribution of high-risk human papillomavirus in squamous cell carcinomas of the oropharynx: rethinking the anatomic boundaries of oral and oropharyngeal carcinoma from an oncologic HPV perspective. Am J Surg Pathol 2017;41(12):1722–8. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000929

6. Castellsagué X., Alemany L., Quer M. et al. ICO international HPV in Head and Neck Cancer Study Group. HPV involvement in head and neck cancers: comprehensive assessment of biomarkers in 3680 Patients. J Natl Cancer Inst 2016;108(6):djv403. DOI: 10.1093/jnci/djv403

7. Carlander A.F., Jakobsen K.K., Bendtsen S.K. et al. A contemporary systematic review on repartition of HPV-positivity in oropharyngeal cancer worldwide. Viruses 2021;13:1326. DOI: 10.3390/v13071326

8. Berman T.A., Schiller J.T. Human papillomavirus in cervical cancer and oropharyngeal cancer: one cause, two diseases. Cancer 2017;123(12):2219–29. DOI: 10.1002/cncr.30588

9. Sinha P., Karadaghy O.A., Doering M.M. et al. Survival for HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma with surgical versus non-surgical treatment approach: a systematic review and meta-analysis. Oral Oncol 2018;86:121–31. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.09.018

10. Lewis J.S., Beadle B., Bishop J.A. et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas: guideline from the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med 2018;142(5): 559–97. DOI: 10.5858/arpa.2017-0286-CP

11. De la Iglesia J.V., Slebos R.J.C., Martin-Gomez L. et al. Effects of tobacco smoking on the tumor immune microenvironment in head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2020;26(6):1474–85. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1769

12. Budu V.A., Decuseară T., Balica N.C. et al. The role of HPV infection in oropharyngeal cancer. Rom J Morphol Embryol 2019;60(3):769–73.

13. Dogan S., Xu B., Sumit Middha S. et al. Identification of prognostic molecular biomarkers in 157 HPV-positive and HPV-negative squamous cell carcinomas of the oropharynx. Int J Cancer 2019;145(11):3152–62.

14. Wagner S., Prigge E.S., Wuerdemann N. et al. Evaluation of p16INK4a expression as a single marker to select patients with HPV-driven oropharyngeal cancers for treatment de-escalation. Br J Cancer 2020;123(7):1114–22. DOI: 10.1038/s41416-020-0964-x

15. Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И. и др. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи 2022;12(1):72–8. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-1-72-78

16. Serra S., Chetty R. p16. J Clin Pathol 2018;71(10):853–8. DOI: 10.1136/jclinpath-2018-205216

17. Kono T., Laimins L. Genomic instability and DNA damage repair pathways induced by human papillomaviruses. Viruses 2021;13(9):1821. DOI: 10.3390/v13091821

18. Lechner M., Liu J., Masterson L., Fenton T.R. HPV-associated oropharyngeal cancer: epidemiology, molecular biology and clinical management. Nat Rev Clin Oncol 2022;19(5):306–27. DOI: 10.1038/s41571-022-00603-7

19. Hu J., Cao J., Topatana W., Juengpanich S. et al. Targeting mutant p53 for cancer therapy: direct and indirect strategies. J Hematol Oncol 2021;14(1):157. DOI: 10.1186/s13045-021-01169-0

20. Caponio V.C.A., Troiano G., Adipietro I. et al. Computational analysis of TP53 mutational landscape unveils key prognostic signatures and distinct pathobiological pathways in head and neck squamous cell cancer. Br J Cancer 2020;123(8):1302–14. DOI: 10.1038/s41416-020-0984-6

21. Mittal S., Banks L. Molecular mechanisms underlying human papillomavirus E6 and E7 oncoprotein-induced cell transformation. Mutat Res Rev 2017;772:23–35. DOI: 10.1016/j.mrrev.2016.08.001

22. Munari E., Mariotti F.R., Quatrini L. et al. PD-1/PD-L1 in cancer: pathophysiological, diagnostic and therapeutic aspects. Int J Mol Sci 2021;22:5123. DOI: 10.3390/ijms22105123

23. Salmaninejad A., Khoramshahi V., Azani A. et al. PD-1 and cancer: molecular mechanisms and polymorphisms. Immunogenetics 2017;70(2):73–86. DOI: 10.1007/s00251-017-1015-5

24. Steinbach A.,Riemer A.B. Immune evasion mechanisms of human papillomavirus: an update. Int J Cancer 2018;142(2):224–9. DOI: 10.1002/ijc.31027

25. Paolino G., Pantanowitz L., Barresi V. et al. PD-L1 evaluation in head and neck squamous cell carcinoma: Insights regarding specimens, heterogeneity and therapy. Pathol Res Pract 2021;226:153605. DOI: 10.1016/j.prp.2021.153605

26. Yang W.F., Wong M.C.M., Thomson P.J. et al. The prognostic role of PD-L1 expression for survival in head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Oral Oncol 2018;86:81–90. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.09.016

27. Solomon B., Young R.J., Bressel M. et al. Prognostic significance of PD-L1(+) and CD8(+) immune cells in HPV(+) oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer Immunol Res 2018;6(3):295– 304. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0299

28. Lyford-Pike S., Peng S., Young G.D. et al. Evidence for a role of the PD-1: PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 2013;73(6):1733–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2384