Химиотерапия на фоне таргетной терапии цетуксимабом при плоскоклеточном раке органов головы и шеи: иммунологические аспекты и маркеры эффективности в клинической практике

Введение. Химиотерапия c таргетной терапией (ХТ + ТТ) с использованием моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) цетуксимаба и последующей поддерживающей таргетной терапией (ХТ + ТТ/ТТ) занимает лидирующие позиции в 1-й линии терапии рецидивирующего/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи. такое лечение применяется при необходимости достижения объективного ответа независимо от уровня экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели (programmed death-ligand 1, PD-L1). Однако зачастую в клинической практике «портрет» пациента не соответствует характеристикам больных, включенных в регистрационные исследования. Выбор терапии основывается на массивной распространенности опухолевого процесса, низком общесоматическом статусе больного, применении различных химиотерапевтических режимов, что зачастую снижает результативность лечения. Это диктует необходимость поиска возможных клинических маркеров эффективности терапии, основанных на фармакодинамических особенностях препарата и реализации механизма его действия.

Цель исследования - анализ влияния клинических характеристик, показателей периферической крови и системной воспалительной реакции на отдаленные результаты ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба при раке слизистой оболочки органов головы и шеи.

Материалы и методы. В проспективное наблюдательное исследование, проведенное на кафедре онкологии с курсом торакальной хирургии Кубанского государственного медицинского университета, включены 52 больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получивших ХТ + ТТ/ТТ с 2020 по 2023 г. Ретроспективно проанализированы клинические характеристики и данные общего анализа периферической крови пациентов, рассчитаны индексы системной воспалительной реакции до начала лечения и через 12-16 нед после ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба. Статистический анализ выполнен с помощью программ Med Calc ver. 20.218 и IBM SPSS Statistics 22.

Результаты. Проведение ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба привело к статистически значимому увеличению абсолютного числа эритроцитов (АЧЭ), повышению лимфоцитарно-моноцитарного индекса (lymphocyte-monocyte ratio, LMR) и снижению индекса системных воспалительных маркеров (systemic inflammatory markers, SIM) (р<0,05) через 12-16 нед от момента начала лечения. Выявлено статистически значимое снижение показателей выживаемости без прогрессирования при исходном АЧЭ <3,9 х 10¹²/л (площадь под ROC-кривой (area under curve, AUC) = 0,780; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,616-0,944; р = 0,0008), АЧЭ ≤3,8 х 10^*12/л через 12-16 нед после терапии (AUC = 0,748; 95 % ДИ 0,554-0,941; р = 0,0120). На ухудшение показателей выживаемости без прогрессирования близко к статистической значимости оказывал влияние индекс LMR >3,27 через 12-16 нед терапии (AUC = 0,685; 95 % ДИ 0,486-0,885; p = 0,0691). Медиана продолжительности жизни пациентов с момента начала ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба составила 28 мес (95 % ДИ 17-48), а выживаемости без прогрессирования - 8 мес (95 % ДИ 5-36). При АЧЭ >3,8 х 10¹²/л через 12-16 нед от момента начала терапии наблюдалось снижение риска прогрессирования на 79 % (отношение рисков 0,21; 95 % ДИ 0,07-0,62; р = 0,0047). Достижение частичного ответа через 12-16 нед на фоне ХТ + ТТ/ТТ уменьшило риск прогрессирования более чем в 4 раза (р <0,05). Модель, снижающая показатели выживаемости без прогрессирования, включала АЧЭ ≤3,9 х 10⁹/л до лечения, АЧЭ ≤3,8 х 10⁹/л через 12-16 нед ХТ + ТТ/ТТ с применением цетуксимаба и отсутствие частичного ответа на терапию по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumors 1.1, RECIST 1.1) (AUC = 0,792; 95 % ДИ 0,706-0,877; р = 0,0079).

Заключение. Для прогнозирования эффективности ХТ + ТТ/ТТ с применением цетуксимаба у больных плоскоклеточным раком головы и шеи можно использовать исходные показатели периферической крови и индексы системной воспалительной реакции. Кроме того, обнаружены корреляции этих показателей через 12-16 нед от начала терапии с эффективностью лечения. увеличение АЧЭ как маркера анемии можно рассматривать в качестве опосредованного механизма блокирования сигнального пути EGFR цетуксимабом путем снижения концентрации маркера системного воспаления интерлейкина-6 и, соответственно, фактора анемии хронических заболеваний гепсидина. Для достижения максимальной эффективности ХТ + ТТ/ТТ с использованием цетуксимаба необходима не только персонализация терапии, но и коррекция анемии у больных плоскоклеточным раком головы и шеи.

1. Vermorken J.B., Trigo J., Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 2007;25(16):2171-7. DOI: 10.1200/jco.2006.06.7447

2. Langer C.J. Targeted therapy in head and neck cancer: state of the art 2007 and review of clinical applications. Cancer 2008;112(12):2635-45. DOI: 10.1002/cncr.23521

3. Guigay J., Auperin A., Fayette J. et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as frst-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22(4):463-75. DOI: 10.2139/ssrn.3700967

4. Mirabile A., Miceli R., Calderone R.G. et al. Prognostic factors in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2019;41(6):1895-902. DOI: 10.1002/hed.25636

5. Schlessinger J. Receptor tyrosine kinases: legacy of the first two decades. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(3):a008912. DOI: 10.1101/cshperspect.a008912

6. Yarden Y., Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer 2012;12(8):553-63. DOI: 10.1038/nrc3309

7. Zhang X., Gureasko J., Shen K. et al. An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor. Cell 2006;125(6):1137-49. DOI: 10.1016/j.cell.2006.05.013

8. Lemmon M.A., Schlessinger J., Ferguson K.M. The EGFR family: not so prototypical receptor tyrosine kinases. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2014;6(4):a020768. DOI: 10.1101/cshperspect.a020768

9. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117-34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011

10. Trivedi S., Concha-Benavente F., Srivastava R.M. et al. Immune biomarkers of anti-EGFR monoclonal antibody therapy. Ann Oncol;41(5):678-84. DOI: 10.1093/annonc/mdu156

11. Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D. et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab. Cancer Cell 2005;7(4):301-11. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.003

12. Bhat R., Watzl C.J.P. Serial killing of tumor cells by human natural killer cells - enhancement by therapeutic antibodies. PLoS One 2007;2(3):e326. DOI: 10.1371/journal.pone.0000326

13. Srivastava R.M., Lee S.C., Andrade Filho P.A. et al. Cetuximab-activated natural killer and dendritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2013;19(7):1858-72. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-2426

14. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat Rev Immunol 2012;12(4):253-68. DOI: 10.1038/nri3175

15. Ostrand R.S. Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity. Cancer Immunol 2010;59(10):1593-600. DOI: 10.1007/s00262-010-0855-8

16. Ochando J.C., Chen S.H. Myeloid-derived suppressor cells in transplantation and cancer. Immunol Res 2012;54(1-3):275-85. DOI: 10.1007/s12026-012-8335-1

17. Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D. et al. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic, esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13. Cancer Immunol 2011;60(10):1419-30. DOI: 10.1007/s00262-011-1028-0

18. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010;141(1):39-51. DOI: 10.1016/j.cell.2010.03.014

19. Mantovani A., Sica A. Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr Opin Immunol 2010;22(2):231-7. DOI: 10.1016/j.coi.2010.01.009

20. Liu C.Y., Wang Y.M., Wang C.L. et al. Population alterations of L-arginase- and inducible nitric oxide synthase-expressed CD11b+/CD14(-)/CD15+/CD33+ myeloid-derived suppressor cells and CD8 + T lymphocytes in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(1):35-45. DOI: 10.1007/s00432-009-0634-0

21. Kusmartsev S., Nefedova Y., Yoder D., Gabrilovich D.I. Antigen-specific inhibition of CD8+ T cell response by immature myeloid cells in cancer is mediated by reactive oxygen species. J Immunol 2004;172(2):989-99. DOI: 10.4049/jimmunol.172.2.989

22. Cheng P., Corzo C.A., Luetteke N. et al. Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein. J Exp Med 2008;205(10):2235-49. DOI: 10.1084/jem.20080132

23. Brandau S., Trellakis S., Bruderek K. et al. Myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of cancer patients contain a subset of immature neutrophils with impaired migratory properties. J Leukoc Biol 2011;89(2):311-7. DOI: 10.1189/jlb.0310162

24. Gallina G., Dolcetti L., Serafini P. et al. Tumors induce a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+ T cells. J Clin Invest 2006;116(10):2777-90. DOI: 10.1172/jci28828

25. Bronte V., Zanovello P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 2005;5(8):641-54. DOI: 10.1038/nri1668

26. Vasquez-Dunddel D., Pan F., Zeng Q. et al. STAT3 regulates arginase-I in myeloid-derived suppressor cells from cancer patients. J Clin Invest 2013;123(4):1580-9. DOI: 10.1172/jci60083

27. Guilliams M., Bruhns P., Saeys Y. et al. The function of Ғсү receptors in dendritic cells and macrophages. Nat Rev Immunol 2014;14:94-108. DOI: 10.1038/nri3582

28. Jing L., Srivastava R.V., Ettyreddy A. et al. Cetuximab ameliorates suppressive phenotypes of myeloid antigen presenting cells in head and neck cancer patients. J Immunother Cancer 2015;3:54. DOI: 10.1186/s40425-015-0097-6

29. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Цыган Н.А. и др. Адаптивный иммунный ответ в патогенезе и лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: влияние факторов иммуносупрессии и гендерных особенностей. Опухоли головы и шеи 2022;12(3):114-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126

30. Кутукова С.И., Беляк Н.П., Раскин Г.А. и др. Системное воспаление и иммунологическое микроокружение в прогнозе течения солидных опухолей. Злокачественные опухоли 2019;9(1):29-37.

31. Zimmermann M., Zouhair A., Azria D. et al. The epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck cancer: its role and treatment implications. Radiat Oncol 2006;1:11. DOI: 10.1186/1748-717x-1-11

32. Ray K., Ujvari B., Ramana V. et al. Cross-talk between EGFR and IL-6 drives oncogenic signaling and offers therapeutic opportunities in cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2018;41:18-27. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2018.04.002

33. Grellier N., Deray G., Yousfi A. et al. Carence martiale fonctionnelle, inflammation et fatigue apres radiotherapie Functional iron deficiency, inflammation and fatigue after radiotherapy. Bull Cancer 2015;102(9):780-5. DOI: 10. 1016/j.bulcan.2015.06.001

34. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354(6):567-78. DOI: 10.1056/nejmoa053422

35. Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I. et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014;32(27):2940-50. DOI: 1200/jco.2013.53.5633

36. Maahs L., Ghanem A.I., Gutta R. Cetuximab and anemia prevention in head and neck cancer patients undergoing radiotherapy BMC Cancer 2022;22:626. DOI: 10.1186/s12885-022-09708-9

37. Horsman M.R., Soresen B.S., Busk M. et al. Therapeutic modification of hypoxia. Clini Oncol 2021;33(11):492-509. DOI: 10.1016/j.clon.2021.08.014