Сравнительный анализ уровня экспрессии p16 и PD-L1 при плоскоклеточном раке ротоглотки и CUP-синдроме

Введение. Метастазы без выявленного первичного очага (Cup-синдром, Cup – cancer of unknown primary) встречаются в 2–4 % случаев злокачественных опухолей. Отличительными чертами данной патологии являются ранняя метастатическая диссеминация, слабый ответ на традиционную химиотерапию и агрессивное течение. Использование ингибиторов иммунных контрольных точек, нацеленных на рецептор программируемой клеточной гибели 1 (pD-1) и его лиганд (pD-L1), продемонстрировало хорошие результаты в лечении различных типов рака, в том числе плоскоклеточного рака ротоглотки (пРР). при Cup-синдроме эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек редко исследуется, а экспрессия pD-L1 зачастую не оценивается.
Цель исследования – сравнить частоту гиперэкспресии р16 и pD-L1 при пРР и Cup-синдроме, а также проанализировать зависимость показателей выживаемости от уровня экспрессии наиболее значимого прогностического маркера – р16.
Материалы и методы. В исследование включен 121 пациент (59 – с пРР и 62 – с Cup-синдромом), с 2019 по 2023 г. получавший лечение в многопрофильном клиническом медицинском центре «Медицинский город» (г. Тюмень) и челябинском областном центре онкологии и ядерной медицины. Иммуногистохимическое исследование проводилось с помощью vENTANA Benchmark gX с первичными антителами к pD-L1 (clone Sp263, сшА) и р16 (uS Biological, сшА). статистическая обработка данных проводилась с использованием статистической программы SpSS 26. Отдаленные результаты лечения оценены по показателям 1-, 3-, 5-летней выживаемости и медианы выживаемости. Для анализа общей выживаемости использовали метод Каплана–Майера. статистическую достоверность выявленных различий оценивали с помощью критерия Кокса.
Результаты. Изучаемые группы достоверно не различались по полу (p = 0,472), возрасту (р = 0,640) пациентов и стадии N (р = 0,262). Возраст больных в общей выборке варьировал от 42 лет до 81 года (медиана возраста – 61,89 ± 11,9 года; средний возраст 60,81 ± 9,8 года). частота экспрессии pD-L1 оказалась выше при Cup-синдроме и составила 92 %, при пРР – 73 % (различия статистически значимы; р = 0,01). при анализе ассоциации пРР и Cup-синдрома с вирусом папилломы человека выявлено статистически значимое различие в гиперэкспрессии р16: у пациентов с пРР чаще наблюдался положительный р16-статус (53 % случаев), тогда как у пациентов с Cup-синдромом – р16-отрицательный (73 % случаев). средняя продолжительность жизни больных пРР с р16-положительным статусом составила 62,65 мес (95 % доверительный интервал 54,98–70,31), минимальный срок наблюдения – 12 мес, максимальный – 70 мес. средняя продолжительность жизни больных с Cup-синдромом и положительным р16-статусом оказалась равна 66,22 мес (95 % доверительный интервал 56,35–76,10), минимальный срок наблюдения – 12 мес, максимальный – 70 мес. статистически значимых различий в показателях выживаемости пациентов с пРР и Cup-синдромом не обнаружено (р = 0,999).
Заключение. В ходе исследования у пациентов с Cup-синдромом выявлена более высокая экспрессия pD-L1 по сравнению с пациентами с пРР: 92 и 73 % соответственно (р = 0,01). полученные результаты подчеркивают важность рутинного исследования уровня экспрессии pD-L1 у больных с сup-синдромом. частота встречаемости гиперэкспрессии р16 при пРР была выше, чем при Cup-синдроме: 53 % против 27 % (р = 0,02), что согласуется с мировыми эпидемиологическими данными: из всех злокачественных новообразований головы и шеи Впч-инфекция наиболее распространена при пРР, а следовательно, является важным признаком наличия скрыто протекающего орофарингеального рака при Cup-синдроме. 

1. Global Burden of Disease Cancer. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 29 cancer groups, 1990 to 2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol 2019;5(12):1749–68. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.2996

2. Adjei Boakye E., Buchanan P., Hinyard L. et al. Incidence and risk of second primary malignant neoplasm after a first head and neck squamous cell carcinoma. JAMA Otolaryngolog Head Neck Surg 2018;144(8):727–37. DOI: 10.1001/jamaoto.2018.0993

3. Faisal M., Le N.S., Grasl S. et al. Survival outcome in true carcinoma of unknown primary (tCUP) with p16 + сervical metastasis. Int Arch Otorhinolaryngol 2023(27):e687–93. DOI: 10.1055/s-0042-1759575

4. Conway A.M., Mitchell C., Kilgour E. et al. Molecular characterisation and liquid biomarkers in carcinoma of unknown primary (CUP): taking the “U” out of “CUP.” Br J Cancer 2019;120(2):141–53.

5. Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2012;379(9824):1428–35. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61178-1

6. Sivars L., Bersani C., Grün N. et al. Human papillomavirus is a favourable prognostic factor in cancer of unknown primary in the head and neck region and in hypopharyngeal cancer. Mol Clin Oncol 2016;5(6):671–4. DOI: 10.3892/mco.2016.1050

7. Rassy E., Nicolai P., Pavlidis N. Comprehensive management of HPV-related squamous cell carcinoma of the head and neck of unknown primary. Head Neck 2109;41(10):3700–11. DOI: 10.1002/hed.25858

8. Müller von der Grün J., Tahtali A., Ghanaati S. et al. Diagnostic and treatment modalities for patients with cervical lymph node metastases of unknown primary site – current status and challenges. Radiat Oncol 2017;12(1):82. DOI: 10.1186/s13014-017-0817-9

9. Burtness B., Harrington K.J., Greil R. et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;394(10212):1915–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32591-7

10. Eskander A., Ghanem T., Agrawal A. et al. AHNS series: do you know your guidelines? Guideline recommendations for head and neck cancer of unknown primary site. Head Neck 2018;40(3):614–21. DOI: 10.1002/hed.25026

11. Ren J., Yang W., Su J. et al. Human papillomavirus and p16 immunostaining, prevalence and prognosis of squamous carcinoma of unknown primary in the head and neck region Int J Cancer 2019;145:1465–74.

12. Kansy B.A., Concha-Benavente F., Srivastava R.M. et al. PD-1 status in CD8(+) T cells associates with survival and anti-PD-1 therapeutic outcomes in head and neck cancer. Cancer Res 2017;77(22):6353–64. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3167

13. Mandal R., Şenbabaoğlu Y., Desrichard A. et al. The head and neck cancer immune landscape and its immunotherapeutic implications. JCI Insight 2016;1(17):e89829. DOI: 10.1172/jci.insight.89829

14. Cohen E.E.W., Bell R.B., Bifulco C.B. et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). J Immunother Cancer 2019;7(1):184. DOI: 10.1186/s40425-019-0662-5

15. Binnewies M., Roberts E.W., Kersten K. et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med 2018;24(5):541–50. DOI: 10.1038/s41591-018-0014-x

16. Elbehi A.M., Anu R.I., Ekine-Afolabi B., Cash E. Emerging role of immune checkpoint inhibitors and predictive biomarkers in head and neck cancers. Oral Oncol 2020;109:104977. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104977

17. Patel J.J., Levy D.A., Nguyen S.A. et al. Impact of PD-L1 expression and human papillomavirus status in anti-PD1/PDL1 immunotherapy for head and neck squamous cell carcinomaSystematic review and meta-analysis. Head Neck 2020;42(4):774–86. DOI: 10.1002/hed.26036

18. Haratani K., Hayashi H., Takahama T. et al. Clinical and immune profiling for cancer of unknown primary site. J Immunother Cancer 2019;7(1):25. DOI: 10.1186/s40425-019-0720-z

19. Dong P., Xiong Y., Yue J. et al. Tumor-intrinsic PD-L1 signaling in cancer initiation, development and treatment: beyond immune evasion. Front Oncol 2018;8:386. DOI: 10.3389/fonc.2018.00386

20. Simsek M., Tekin S.B., Bilici M. Immunological agents used in cancer treatment. Eurasian J Med 2019;51(1):90–4. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2018.18194

21. Alsahafi E., Begg K., Amelio I. et al. Clinical update on head and neck cancer: molecular biology and ongoing challenges. Cell Death Dis 2019;10(8):540. DOI: 10.1038/s41419-019-1769-9

22. Hemminki K., Pavlidis N., Tsilidis K.K. et al. Age-dependent metastatic spread and survival: cancer of unknown primary as a model. Sci Rep 2016;6:23725. DOI: 10.1038/srep23725

23. Cohen E.E., LaMonte S.J., Erb N.L. et al. American Cancer Society head and neck cancer survivorship care guideline. CA Cancer J Clin 2016;66(3):203–39. DOI: 10.3322/caac.21343

24. Cummings M.A., Ma S.J., Van Der Sloot P. et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck with unknown primary: trends and outcomes from a hospital-based registry. Ann Transl Med 2021;9(4):284. DOI: 10.21037/atm-20-4631

25. Reuschenbach M., Tinhofer I., Wittekindt C. et al. A systematic review of the HPV-attributable fraction of oropharyngeal squamous cell carcinomas in Germany. Cancer Med 2019;8(4):1908–18. DOI: 10.1002/cam4.2039

26. Sprave T., Rühle A., Hees K. et al. Radiotherapeutic management of cervical lymph node metastases from an unknown primary site – experiences from a large cohort treated with modern radiation techniques. Radiat Oncol 2020;15(1):80. DOI: 10.1186/s13014-020-01529-z

27. Chung C.H., Zhang Q., Kong C.S. et al. p16 protein expression and human papillomavirus status as prognostic biomarkers of nonoropharyngeal head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32(35):3930–8. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.5228