Молекулярно-генетический портрет рака слюнных желез: поиск новых мишеней для таргетной терапии

Введение. с учетом разнообразия морфологических подтипов и слабого клинического эффекта стандартной терапии комплексное геномное профилирование рака слюнных желез становится частью стратегии лечения пациентов с резистентностью к химиотерапии. Опухоли слюнных желез насчитывают более 20 гистологических типов, различающихся биологическими характеристиками, ответом на терапию и прогнозом. поиск специфических терапевтически значимых маркеров и мутаций для различных гистологических типов опухолей слюнных желез позволит разработать диагностический алгоритм и улучшить результаты лечения.

Цель исследования – поиск терапевтически значимых молекулярно-генетических мишеней и иммуногистохимических маркеров при различных гистологических типах злокачественных новообразований слюнных желез.

Материалы и методы. В работе проанализированы данные 280 пациентов с нерезектабельным рецидивным и метастатическим раком слюнных желез с целью определения основных характерных терапевтически значимых  Игх-маркеров (экспрессия рецепторов андрогена (AR), эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2), эпидермального фактора роста (EgfR), программируемой клеточной гибели 1 (pD-L1) (combined positive score (CpS) – отношение количества клеток с экспрессией pD-L1 в опухоли, лимфоцитах, макрофагах к общему количеству опухолевых клеток, умноженное на 100), сD117, эстрогена (ER), прогестерона (pR), pan-TRk) и молекулярно-генетических мишеней (альтерации генов ALK, BRAF, ERBB2, KIT, MET, RET, ROS1, SMO, AR, HRAS, PIK3CA, PDGFRA, NTRK1-3) в зависимости от гистологического типа опухоли.

Результаты. На основании полученных данных по сравнению с результатами предыдущих исследований выявлено большее разнообразие терапевтически значимых мутаций, слияний и иммуногистохимических маркеров при различных гистологических типах опухолей. повышенная экспрессия AR обнаружена не только при протоковой карциноме, но и при карциноме в плеоморфной аденоме, аденокарциноме без дополнительных уточнений, миоэпителиальной, мукоэпидермоидной, аденокистозной, ацинарноклеточной и полиморфной аденокарциномах. слияния генов ETV6-NTRK3 помимо секреторной карциномы выявлены при мукоэпидермоидной и протоковой карциномах. Мутации и слияния в гене RET обнаружены при протоковой и мукоэпидермоидной карциномах, а также при аденокарциноме без дополнительных уточнений.

Заключение. Результаты проведенного исследования позволяют расширить группу пациентов, которым показано молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое тестирование с целью индивидуализации терапии.

1. Salivary-glands. Сancer today. GLOBOCAN, 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/2-salivary-glands-fact-sheet.pdf.

2. WHO classififcation of tumours editorial board. Head and neck tumours. 5th edn. Lyon: IARC, 2022.

3. Skalova A., Hyrcza M.D., Leivo I. Update from the 5th edition of the world health organization classification of head and neck tumors: salivary glands. Head Neck Pathol 2022;16(1):40–53. DOI: 10.1007/s12105-022-01420-1

4. Rossi E.D., Baloch Z., Pusztaszeri M., Faquin W.C. The Milan system for reporting salivary gland cytopathology (MSRSGC): an ASC-IAC-sponsored system for reporting salivary gland fineneedle aspiration. J Am Soc Cytopathol 2018;7(3):111–8. DOI: 10.1016/j.jasc.2018.02.002

5. Toper M.H., Sarioglu S. Molecular pathology of salivary gland neoplasms: diagnostic, prognostic, and predictive perspective. Adv Anat Pathol 2021;28(2):81–93. DOI: 10.1097/PAP.0000000000000291

6. Andreasen S., Kiss K., Mikkelsen L.H. et al. An update on head and neck cancer: new entities and their histopathology, molecular background, treatment, and outcome. APMIS 2019;127(5):240–64. DOI: 10.1111/apm.12901

7. Żurek M., Fus Ł., Niemczyk K., Rzepakowska A. Salivary gland pathologies: evolution in classification and association with unique genetic alterations. Eur Arch Otorhinolaryngol 2023;280(11): 4739–50. DOI: 10.1007/s00405-023-08110-w

8. Locati L.D., Ferrarotto R., Licitra L. et al. Current management and future challenges in salivary glands cancer. Front Oncol 2023;13:1264287. DOI: 10.3389/fonc.2023.1264287

9. Laurie S.A., Licitra L. Systemic therapy in the palliative management of advanced salivary gland cancers. J Clin Oncol 2006;24(17):2673–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.302

10. Airoldi M., Pedani F., Succo G. et al. Phase II randomized trial comparing vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatinin patients with recurrent salivary gland malignancies. Cancer 2001;91(3): 541–7. DOI: 10.1002/1097-0142(20010201)91:3<541::aid-cncr1032>3.0.co;2-y

11. Gilbert J., Li Y., Pinto H.A. et al. Phase II trial of taxol in salivarygland malignancies (E1394): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Head Neck 2006;28(3):197–204. DOI: 10.1002/hed.20327

12. Suen J.Y., Johns M.E. Chemotherapy for salivary gland cancer. Laryngoscope 1982;92(3):235–9. DOI: 10.1288/00005537-198203000-00003

13. Ferrarotto R., Heymach J.V. Taking it up a NOTCH: a novel subgroup of ACC is identified. Oncotarget 2017;8(47):81725–6. DOI: 10.18632/oncotarget.20879

14. Ferrarotto R., Mitani Y., Diao L. et al. Activating NOTCH1 mutations define a distinct subgroup of patients with adenoid cystic carcinoma who have poor prognosis, propensity to bone and liver metastasis, and potential responsiveness to notch1 inhibitors. J Clin Oncol 2017;35(3):352–60. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.5264

15. Ferrarotto R., Mitani Y., McGrail D.J. et al. Proteogenomic analysis of salivary adenoid cystic carcinomas defines molecular subtypes and identifies therapeutic targets. Clin Cancer Res 2021;27(3):852–64. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1192

16. Ferrarotto R., Eckhardt G., Patnaik A. et al. A phase I doseescalation and dose-expansion study of brontictuzumab in subjects with selected solid tumors. Ann Oncol 2018;29(7):1561–8. DOI: 10.1093/annonc/mdy171

17. Ferrarotto R. 1789P The gamma secretase inhibitor AL101 combined with other drugs for dual targeting of Notch dysregulated tumors. Ann Oncol 2021;32:S1222. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.1732

18. Ferrarotto R. Results of ACCURACY: a phase 2 trial of AL101, a selective gamma secretase inhibitor, in subjects with recurrent/ metastatic (R/M) adenoid cystic carcinoma (ACC) harboring Notch activating mutations (Notchmut). J Clin Oncol 2022;40:6046. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.6046

19. Humtsoe J.O., Kim H.S., Leonard B. et al. Newly identified members of FGFR1 splice variants engage in cross-talk with AXL/ AKT axis in salivary adenoid cystic carcinoma. Cancer Res 2021;81(4):1001–13. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1780

20. Ferrarotto R., Sousa L.G., Feng L. et al. Phase II clinical trial of axitinib and avelumab in patients with recurrent/metastatic adenoid cystic carcinoma. J Clin Oncol 2023;41(15):2843–51. DOI: 10.1200/JCO.22.02221

21. Tchekmedyian V., Sherman E.J., Dunn L. et al. Phase II study of lenvatinib in patients with progressive, recurrent or metastatic adenoid cystic carcinoma. J Clin Oncol 2019;37(18):1529–37. DOI: 10.1200/JCO.18.01859

22. Cavalieri S., Platini F., Bergamini C. et al. Genomics in nonadenoid cystic group of salivary gland cancers: one or more druggable entities? Expert Opin Investig Drugs 2019;28(5):435–43. DOI: 10.1080/13543784.2019.1598376

23. Boon E., van Boxtel W., Buter J. et al. Androgen deprivation therapy for androgen receptor-positive advanced salivary duct carcinoma: a nationwide case series of 35 patients in the Netherlands. Head Neck 2018;40(3):605–13. DOI: 10.1002/hed.25035

24. Locati L.D., Cavalieri S., Bergamini C. et al. Abiraterone acetate in patients with castration-resistant, androgen receptor-expressing salivary gland cancer: a phase II trial. J Clin Oncol 2021;39(36):4061–8. DOI: 10.1200/JCO.21.00468

25. Haddad R., Colevas A.D., Krane J.F. et al. Herceptin in patients with advanced or metastatic salivary gland carcinomas. A phase II study. Oral Oncol 2003;39(7):724–7. DOI: 10.1016/s1368-8375(03)00097-6

26. Takahashi H., Tada Y., Saotome T. et al. Phase II trial of trastuzumab and docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive salivary duct carcinoma. J Clin Oncol 2019;37(2):125–34. DOI: 10.1200/JCO.18.00545

27. Di Villeneuve L., Souza I.L., Tolentino F.D.S. et al. Salivary gland carcinoma: novel targets to overcome treatment resistance in advanced disease. Front Oncol 2020;10:580141. DOI: 10.3389/fonc.2020.580141

28. Skalova A., Vanecek T., Martinek P. et al. Molecular profiling of mammary analog secretory carcinoma revealed a subset of tumors harboring a novel ETV6-RET translocation: report of 10 cases. Am J Surg Pathol 2018;42(2):234–46. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000972

29. Skálová A., Vanecek T., Simpson R.H. et al. Mammary analogue secretory carcinoma of salivary glands: molecular analysis of 25 ETV6 gene rearranged tumors with lack of detection of classical ETV6-NTRK3 fusion transcript by standard RT-PCR: report of 4 cases harboring ETV6-X gene fusion. Am J Surg Pathol 2016;40(1):3–13. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000537

30. Drilon A., Li G., Dogan S. et al. What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6- NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC). Ann Oncol 2016;27(5):920–6. DOI: 10.1093/annonc/mdw042

31. Le X., Baik C., Bauman J. et al. Larotrectinib treatment for patients with TRK fusion-positive salivary gland cancers. Oncologist 2022;29(6):e779–88. DOI: 10.1093/oncolo/oyac080

32. Hyman D.M., Tilburg C.M., Albert C.M. et al. Durability of response with larotrectinib in adult and pediatric patients with TRK fusion cancer. Ann Oncol 2019;30:v159–93.

33. Ardini E., Menichincheri M., Banfi P. et al. Entrectinib, a pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor with activity in multiple molecularly defined cancer indications. Mol Cancer Ther 2016;15(4):628–39. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758

34. Rolfo C., Dziadziuszko R., Doebele R.C. et al. 476 PUpdated efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusionpositive tumors: integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Ann Oncol 2019;30:v159–93. DOI: 10.1093/annonc/mdz244.038

35. Lu S., De Braud F.G.M., Fan Y. et al. Updated efficacy and safety data of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (fp) solid tumours. Ann Oncol 2023;34(Suppl 2):S458–97. DOI: 10.1016/S0923-7534(23)01936-1

36. Imamura Y., Kiyota N., Tahara M. et al. Systemic therapy for salivary gland Malignancy: current status and future perspectives. Jpn J Clin Oncol 2022;52(4):293–302. DOI: 10.1093/jjco/hyac008

37. Linxweiler M., Kuo F., Katabi N. et al. The immune microenvironment and neoantigen landscape of aggressive salivary gland carcinomas differ by subtype. Clin Cancer Res 2020;26(12):2859–70. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3758

38. Cohen R.B., Delord J.P., Doi T. et al. Pembrolizumab for the treatment of advanced salivary gland carcinoma: findings of the phase 1b KEYNOTE-028 study. Am J Clin Oncol 2018;41(11):1083–8. DOI: 10.1097/COC.0000000000000429

39. Fayette J., Even C., Digue L. et al. NISCAHN: a phase II, multicenter nonrandomized trial aiming at evaluating nivolumab (N) in two cohorts of patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) salivary gland carcinoma of the head and neck (SGCHN), on behalf of the Unicancer Head & Neck Group. J Clin Oncol 2019;37:6083. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6083

40. Even C., Delord J.P., Price K.A. et al. Evaluation of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced salivary gland carcinoma in the phase 2 KEYNOTE-158 study. Eur J Cancer 2022;171:259–68. DOI: 10.1016/j.ejca.2022.05.007

41. Niwa K., Kawakita D., Nagao T. et al. Multicentre, retrospective study of the efficacy and safety of nivolumab for recurrent and metastatic salivary gland carcinoma. Sci Rep 2020;10(1):16988. DOI: 10.1038/s41598-020-73965-6

42. Vos J.L., Burman B., Jain S. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced salivary gland cancer: a phase 2 trial. Nat Med 2023;29(12):3077–89. DOI: 10.1038/s41591-023-02518-x

43. Van Herpen C., Vander Poorten V., Skalova A. et al. Salivary gland cancer: ESMO-European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open 2022;7(6):100602. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100602

44. Kurzrock R., Bowles D.W., Kang H. et al. Targeted therapy for advanced salivary gland carcinoma based on molecular profiling: results from MyPathway, a phase IIa multiple basket study. Ann Oncol 2020;31(3):412–21. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.018