Влияние терапии эритропоэзстимулирующими препаратами на выживаемость пациентов с анемией при метастатических злокачественных новообразованиях (систематический обзор и метаанализ)

Введение. Эритропоэзстимулирующие препараты (ЭСП) занимают ключевое место в лечении анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Их клиническая эффективность подтверждена результатами многочисленных исследований, включая метаанализы. Вместе с тем влияние ЭСП на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования остается предметом дискуссий, что обусловлено разнородностью результатов и различиями в дизайне клинических исследований. В связи с этим мы провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения ЭСП у онкологических пациентов с анемией.

Цель исследования – оценить влияние ЭСП на общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа и частоту развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с анемией, получающих противоопухолевую терапию по поводу метастатического злокачественного новообразования.

Материалы и методы. Выполнены систематический обзор и метаанализ результатов контролируемых рандомизированных клинических исследований за 2012–2025 гг., в которых оценивалось влияние ЭПС на выживаемость пациентов с метастатическим злокачественным новообразованием и анемией. В 6 базах данных найдены 529 публикаций по этой теме. В анализ включены 4 рандомизированных клинических исследования, в которых приняли участие 5117 пациентов в возрасте18 лет и старше с онкологическими заболеваниями и анемией. Оценивали влияние ЭСП на общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа и частоту развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Результаты. Статистически значимых различий в общей выживаемости пациентов групп терапии ЭСП и контроля (плацебо, трансфузия эритроцитарной массы или отсутствие лечения) (n = 2957 против n = 2145; отношение рисков (ОР) 0,98; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,90–1,05), выживаемости без прогрессирования (n = 2713 против n = 1937; ОР 1,00; 95 % ДИ 0,91–1,11), частоте объективного ответа (n = 1440 против n = 1428; ОР 1,12; 95 % ДИ 0,18–7,12) и частоте развития венозных тромбоэмболических осложнений (n = 2915 против n = 2071; ОР 1,67; 95 % ДИ 0,81–3,45) не обнаружено.

Заключение. В проанализированной популяции пациентов со злокачественными новообразованиями и анемией терапия ЭСП не ухудшает показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, частоту объективного ответа и не увеличивает риск развития венозных тромбоэмболических осложнений.

1. Анемия при злокачественных новообразованиях. Клинические рекомендации. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», 2024. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/11/2153-anemiya-pri-zno_final.pdf

2. Abuidris O.D., Abdelbagi O., Altayeb R. et al. The prevalence of anemia in patients with malignant tumors: a hospital based cross sectional study. Ital J Med 2023;17(1). DOI: 10.4081/itjm.2023.1571

3. Harrison L.B., Daniel S., Homel P. et al. Prevalence of anemia in cancer patients undergoing radiotherapy: prognostic significance and treatment. Oncology 2002;63(Suppl. 2):11–18. DOI: 10.1159/000067147

4. Gao F., Cheng Ke., Zhao F. et al. Prevalence and characteristics of anemia in patients with solid cancers at diagnosis in southwest China. Asian Pac J Cancer Prev 2011;12(11):2825–8.

5. Wondm S.A., Dagnew S.B., Gubae K. et al. Determinants of anemia among patients receiving cancer chemotherapy in Northwest Ethiopia. Front Med 2024;11:1415877. DOI: 10.3389/fmed.2024.1415877

6. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood 2019;133(1):40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

7. Abdel-Razeq H., Hashem H. Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia. Crit Rev Oncol Hematol 2020;145:102837. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.102837

8. Busti F., Marchi G., Ugolini S. et al. Anemia and iron deficiency in cancer patients: role of iron replacement therapy. Pharm (Basel) 2018;11(4):94. DOI: 10.3390/ph11040094

9. Camaschella C., Girelli D. The changing landscape of iron deficiency. Mol Aspects Med 2020;75:100861. DOI: 10.1016/j.mam.2020.100861

10. Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40(15):2293–306. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.06.019

11. Birgegård G., Henry D., Glaspy J. et al. A randomized noninferiority trial of intravenous iron isomaltoside versus oral iron sulfate in patients with nonmyeloid malignancies and anemia receiving chemotherapy: the PROFOUND trial. Pharmacotherapy 2016;36(4):402–14. DOI: 10.1002/phar.1729

12. Caro J.J., Salas M., Ward A., Goss G. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer 2001;91(12):2214–21.

13. Lind M., Vernon C., Cruickshank D. et al. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life. Br J Cancer 2002;86(8):1243–9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600247

14. Candelaria M., Cetina L., Dueñas-González A. Anemia in cervical cancer patients: implications for iron supplementation therapy. Med Oncol 2005;22(2):161–8. DOI: 10.1385/MO:22:2:161

15. Holzner B., Kemmler G., Greil R. et al. The impact of hemoglobin levels on fatigue and quality of life in cancer patients. Ann Oncol 2002;13(6):965–73. DOI: 10.1093/annonc/mdf122

16. Shasha D., Harrison L.B. Anemia treatment and the radiation oncologist: optimizing patient outcomes. Oncology (Williston Park) 2001;15(11):1486–91; discussion 1494–1496.

17. Nielson C.M., Bylsma L.C., Fryzek J.P. et al. Relative dose intensity of chemotherapy and survival in patients with advanced stage solid tumor cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2021;26(9):e1609–18. DOI: 10.1002/onco.13822

18. Waters J.S., O’Brien M.E., Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20(2):601–3. DOI: 10.1200/JCO.2002.20.2.601

19. Сушинская Т.В., Ли Е.С., Стуклов Н.И. Анемия в онкологии. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2021;10(1):64–72. DOI: 10.17116/onkolog20211001164

20. Bozzini C., Busti F., Marchi G. et al. Anemia in patients receiving anticancer treatments: focus on novel therapeutic approaches. Front Oncol 2024;14:1380358. DOI: 10.3389/fonc.2024.1380358

21. Littlewood T.J., Bajetta E., Nortier J.W. et al. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001;19(11):2865–74. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.11.2865

22. Vansteenkiste J., Pirker R., Massuti B. et al. Doubleblind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002;94(16):1211–20. DOI: 10.1093/ jnci/94.16.1211

23. Tonia T., Mettler A., Robert N. et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;12(12):CD003407. DOI: 10.1002/14651858.CD003407.pub5

24. Hedenus M., Adriansson M., Miguel J.S. et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003;122(3):394–403. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04448.x

25. Leyland-Jones B., Semiglazov W., Pawlicki M. et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. JCO 2005;23(25):5960–72. DOI: 10.1200/JCO.2005.06.150

26. Henke M., Laszig R., Rübe C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362(9392):1255–60. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14567-9

27. Bennett C.L. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299(8):914. DOI: 10.1001/jama.299.8.914

28. Bohlius J., Tonia T., Nüesch E. et al. Effects of erythropoiesis-stimulating agents on fatigue- and anaemia-related symptoms in cancer patients: systematic review and meta-analyses of published and unpublished data. Br J Cancer 2014;111(1):33–45. DOI: 10.1038/bjc.2014.210

29. Glaser C.M., Millesi W., Kornek G.V. et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3):705–15. DOI: 10.1016/S0360-3016(01)01488-2

30. Methley A.M., Campbell S., Chew-Graham C. et al. PICO, PICOS and SPIDER: a comparison study of specificity and sensitivity in three search tools for qualitative systematic reviews. BMC Health Serv Res 2014;14(1):579. DOI: 10.1186/s12913-014-0579-0

31. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J. et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009;6(7):e1000100. DOI: 10.1371/journal.pmed.1000100

32. Gascón P., Nagarkar R., Šmakal M. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III noninferiority study of the long-term safety and efficacy of darbepoetin alfa for chemotherapy-induced anemia in patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2020;15(2):190–202. DOI: 10.1016/j.jtho.2019.10.005

33. Debus J., Drings P., Baurecht W. et al. Prospective, randomized, controlled, and open study in primarily inoperable, stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) patients given sequential radiochemotherapy with or without epoetin alfa. Radiother Oncol 2014;112(1):23–9. DOI: 10.1016/j.radonc.2014.06.005

34. Thomaidis T., Weinmann A., Sprinzl M. et al. Erythropoietin treatment in chemotherapy-induced anemia in previously untreated advanced esophagogastric cancer patients. Int J Clin Oncol 2014;19(2):288–96. DOI: 10.1007/s10147-013-0544-7

35. Leyland-Jones B., Bondarenko I., Nemsadze G. et al. A randomized, open-label, multicenter, phase III study of epoetin alfa versus best standard of care in anemic patients with metastatic breast cancer receiving standard chemotherapy. J Clin Oncol 2016;34(11):1197–207. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.5649

36. Vansteenkiste J., Glaspy, Henry D. et al. Benefits and risks of using erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in lung cancer patients: Study-level and patient-level meta-analyses. Lung Cancer 2012;76(3):478–85. DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.12.015

37. Ohashi Y., Uemura Y., Fujisaka Y. et al. Meta-analysis of epoetin beta and darbepoetin alfa treatment for chemotherapy-induced anemia and mortality: Individual patient data from Japanese randomized, placebo-controlled trials. Cancer Science 2013;104(4):481–5. DOI: 10.1111/cas.12105

38. Bryer E.J., Kallan M.J., Chiu T.S. et al. A retrospective analysis of venous thromboembolism trends in chemotherapy-induced anemia: red blood cell transfusion versus erythrocyte stimulating agent administration. EJHaem 2020;1(1):35–43. DOI: 10.1002/jha2.18