Клинико-экспериментальные исследования отечественного лекарственного средства глицифон – представителя фосфорорганических эпоксидов для лечения базально-клеточного рака кожи

Обзор посвящен результатам клинико-экспериментального изучения оригинального отечественного лекарственного средства глицифон, применяемого для лечения базально-клеточного рака (БКР) кожи. Глицифон – диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты, синтезированный в ФГБУН «Институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова» КазНЦ РАН, относится к классу фосфорорганических эпоксидов. Препарат был экспериментально изучен казанскими учеными, которые выявили избирательность его антибластомного действия, относительно низкую токсичность и высокую безопасность при длительном применении. Важную роль в механизме антибластомного действия глицифона играет антипролиферативное действие, выражающееся в ингибировании синтеза ДНК, замедлении всех фаз митоза и блокировании вступления клеток в фазы S и М. Глицифоновая
мазь 30 % эффективна в отношении первичного БКР кожи (одиночных и первично-множественных опухолей), а также при рецидивах после лучевого и хирургического лечения при отсутствии побочного кожно-резорбтивного действия. Она может успешно применяться для лечения БКР, не подлежащего лучевой терапии и хирургическому иссечению, а также для выявления скрытых очагов множественного БКР кожи. Препарат зарегистрирован как средство для лечения плоскоклеточного рака кожи I стадии, базалиом (в том числе рецидивов после хирургического лечения и лучевой терапии), болезни Боуэна, сенильного кератоза. Глицифон производится ОАО «Татхимфармпрепараты» (г. Казань) в виде 30 % мази из субстанции, выпускаемой дочерним предприятием при ИОФХ им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН.

1. Росс У. Биологические алкилирующие вещества. М.: Медицина,1964. [Ross U. Biological alkylating agents. Мoscow: Меditsina, 1964. (In Russ.)].

2. Stenderup A., Bichel J., Jensen K. G. Effect of isomers of 1:2, 3:4-diepoxybutane on malignant disorders of the blood. Proc. 6th Congress of European Society of hematology. Basel, 1958. Pp. 259–61.

3. Горбачева Л. Б., Горьков В. А., Чернов В. А. и др. Химиотерапия злокачественных новообразований. В сб.: Итоги науки и техники. Серия Онкология. 1982. Т. 12. С. 47–50. [Gorbacheva L. B., Gor,kov V. А., Chernov V. А. et al.Chemotherapy of malignant bnormalities. In: Science and technique summaries. Series Оncology. 1982. Vol. 12. Pp. 47–50. (In Russ.)].

4. Russel R. G., Smith R. Diphosphonates. Experimental and clinical aspects. J Bone Joint Surg Br 1973;55(1):66–86.

5. Белоусова А. К. Биохимические подходы к химиотерапии опухолей. Л.: Медицина, 1965. [Belousova А. K. Biochemical approaches to the chemical therapy of tumors. Leningrad: Меditsina, 1965. (In Russ.)].

6. Miller D. I., Diamond H. D., Craver L. F. The clinical use of epoxypiperazine, a new alkylating agent in the treatment of lymphomas and other neoplasm. Cancer Res 1959;11:1204–9.

7. Burchenal J. H., Holmberg E., Weigand L. et al. The effect of epoxypropyl piperazine dirivatives on a spectrum of transplantated mouse leukemias. Acta Unio Int Contra Cancrum 1960;16:556–60.

8. Dold U., Risse H. J., Tiedemann H. The effect of 9.10-phenanthrenehydroquinonebisglycyl ester on the ehrlich ascites tumor of the mouse and the jensen sarcoma of the rat. Z Naturforsch B 1963;18:1053–6.

9. Оуэн Л. Н. Лечение спонтанных опухолей собак диглицидиловым эфиром триэтиленгликоля. В кн.: Труды VIII Международного противоракового конгресса. Л., 1963. Т. 6. С. 124–5. [Оwen L. N. Treatment of dogs, spontaneous tumors with diglycidyl ether of triethylene glycol. In book: Works of the VIII International anticancer congress. Leningrad, 1963. Vol. 6. Pp. 124–5. (In Russ.)].

10. Bond M. R., Clarke S. D., Neal F. E. Use of ethoglucid in treatment of advanced malignant disease. Br Med J 1964;1(5388):951–3.

11. Clifford P. The administration of chemo-therapeutic agents in the treatment of advanced head and neck cancer. J Laryngol Otol 1964;78:350–73.

12. Арбузов Б. А., Луговкин Б. П. Синтез эфиров фосфиновых кислот, содержащих гетероциклические радикалы. II. Этиловые эфиры фосфиновых кислот с кислородсодержащими гетероциклическими радикалами. Журнал общей химии 1952;22:1193–8. [Аrbuzov B. А., Lugovkin B. P. Synthesis of phosphinic acids , ethers, containing heterocyclic radicals. II. Ethyl ethers of phosphinic acids, ethers with oxygen-containing heterocyclic radicals. Zhurnal obshchey khimii = General Chemistry Journal 1952;22:1193–8. (In Russ.)].

13. Parker R. E., Isaacs N. S. Mechanisms of epoxide reactions. Chem Rev 1959;59:737–99.

14. Kodama J. K., Gusman R. J., Dunlap M. K. et al. Some effects of epoxy compounds on the blood. Arch Environ Health (Chicago) 1961;2:259–61.

15. Forsgren A., Walder M. Antimicrobial activity of fosfomycin in vitro. J Antimicrob Chemother 1983;11(5):467–71.

16. Christensen B. G., Leanza W. J., Beattie T. R. et al. Phosphonomycin: structure and synthesis. Science, 1969;166(3901):123–5.

17. Moreno-López M., Dámaso D., Perea E. J. et al. Phosphonomycin (MK-955) Quantitative sensitivity spectra of various hospital strains to this new antibiotic. Microbiol Esp 1971;24(2):79–85.

18. Hendlin D., Staspley E. O., Jackson M. et al. Phosphonomycin a new antibiotic produced by strains of streptomyces. Science 1969;166(3901):122–3.

19. Ризположенский Н. И., Бойко Л. В., Зверева М. А. Синтез глицидиловых эфиров кислот фосфора. Доклад АН СССР 1964;155 (5):1137–9. [Rizpolozhensky N. I., Boyko L. V., Zvereva М. А. Synthesis of glycidyl ethers of phosphorus acids. Report of AS USSR 1964;155(5):1137–9. (In Russ.)].

20. Студенцова И. А. Антибластомное и токсическое действие некоторых фосфорорганических эпоксидов в эксперименте. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 1967. [Studentsova I. А. Аntiblastomic and toxic effect of some organophosphorous epoxides in the experiment. Author, s abstract of thesis…of candidate of medical sciences. Kazan, 1967. (In Russ.)].

21. Студенцова И. А. Экспериментальное обоснование внедрения малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Казань, 1974. [Studentsova I. А. Experimental validation of the implementation of low-toxic non-anticholinesterase organophosphorous compounds in the clinical practice. Author, s abstract of thesis…of doctor of medical sciences. Kazan, 1974. (In Russ.)].

22. Студенцова И. А., Гараев Р. С. Токсичность и некоторые биологические эффекты фосфорорганических эпоксидов. Экспериментальная и клиническая фармакология 1996;59(6):31–3. [Studentsova I. А., Garaev R. S. Тоxicity and some biological effects of organophosphorous expoxides. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology 1996;59(6):31–3. (In Russ.)].

23. Ашаева Л. А. Цитотоксичность цидифоса и его аналогов на культуру нормальных и бластоматозных тканей. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Казань, 1969. [Аshaev L. А. Cytotoxicity of cidifos and its analogues on the culture of normal and blastomatous tissues. Author,s abstract of thesis…of candidate of biology sciences. Kazan, 1969. (In Russ.)].

24. Ашаева Л. А., Зеленкова Н. П. Цитотоксичность цидифоса и моноглицидиловых эфиров диалкисфосфорных кислот. Химиотерапия опухолей в СССР 1970;9– 10:26–9. [Аshaevа L. А., Zelenkova N. P. Cytotoxicity of cidifos and monoglycidyl ethers of dialkisphosphorous acids. Khimioterapiya opukholey v SSSR = Chemotherapy of Tumors in the USSR 1970;26–9. (In Russ.)].

25. Студенцова И. А. Токсичность и кумулятивные свойства цидифоса. Химиотерапия опухолей в СССР 1970;22–5. [Studentsova I. А. Тоxicity and cumulative features of cidifos. Khimioterapiya opukholey v SSSR = Chemotherapy of Tumors in the USSR 1970;22–5. (In Russ.)].

26. Студенцова И. А., Гараев Р. С. Влияние цидифоса на рост некоторых экспериментальных опухолей. Материалы V Поволжской конференции физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов. Ярославль, 1969. С. 394–5. [Studentsova I. А., Garaev R. S. Cidifos influence on the growth of several experimental tumors. Materials of the V Povolzhie conference of physiologists, biochemists and pharmacologists with participation of morphologists. Yaroslavl, 1969. Pp. 394–5. (In Russ.)].

27. Ашаева Л. А., Зеленкова Н. П., Сергеева П. А. и др. Применение цитофизиологических и цитохимических методов для изучения антибластомного действия препаратов в культуре ткани. Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов. М., 1967. Ч. 3. С. 140–2. [Аshaevа L. А., Zelenkova N. P., Sergeeva P. А. et al. Application of cytophysiological and cytochemical methods for studies of the antiblastomic effect of substances in the tissue culture. Моdeling, methods of studies and experimental therapy of pathologic processes. Моscow, 1967. Part. 3. Pp. 140–2. (In Russ.)].

28. Зеленкова Н. П., Ашаева Л. А., Студенцова И. А. Сравнительное исследование чувствительности клеток различных тканевых культур к действию препарата № 2. В сб.: Проблемы клинической и теоретической медицины. Казань, 1967. C. 432. [Zelenkova N. P., Ashaeva L. A., Studentsova I. A. A comparative study of the sensitivity of cells of different tissue cultures to the action of the drug. In: Problems of clinical and theoretical medicine. Kazan, 1967. P. 432. (In Russ.)].

29. Сорокин Н. М., Баранов Н. И. Лечение рака кожи цидифосом. Химиотерапия опухолей в СССР 1970;7–8:59–62. [Sorokin N. М., Baranov N. I. Skin cancer treatment with cidifos. Khimioterapiya opukholey v SSSR = Chemotherapy of Tumors in the USSR 1970;7–8:59–62. (In Russ.)].

30. Студенцова И. А., Ризположенский Н. И., Бойко-Степашкина Л. В. и др. Авторское свидетельство № 555574«Диглицидиловые эфиры кислот четырех-координированного фосфора, проявляющие антибластомную активность» Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 27.12.1976. [Studentsova I. А., Rizpolozhensky N. I., Boyko-Stepashkina L. V. et al. Copyright certificate № 555574 “Diglycidyl ethers of acids of the four times coordinates phosphorus, showing antiblastomic activity” Registered with the State Registry of Inventions of the USSR 27.12.1976. (In Russ.)].

31. Мокринская И. С. Токсическое и антибластомное действие диглицидилового эфира метилфосфиновой кислоты. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 1973. [Моkrinskaya I. S. Тоxic and antiblastomic effect of the diglycidyl ether of the methanephosphoric acid. Author ,s abstract of thesis… of candidate of medical sciences. Kazan, 1973. (In Russ.)].

32. Студенцова И. А, Мокринская И. С., Гараев Р. С. и др. Антибластомная активность глицифона в эксперименте. Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. С. 51. [Studentsova I. А, Моkrinskaya I. S., Garaev R. S. et al. Аntiblastomic activity of the glicifon in the experiment. Тheses of reports of the III Russian National Congress “People and Medicine”. Мoscow, 1996. P. 51. (In Russ.)].

33. Балицкий К. П., Векслер И. Г. Реактивность организма и химиотерапия опухолей. Киев: Наукова думка, 1975. [Balitskiy K. P., Veksler I. G. Organism reactivity and the chemotherapy of tumors. Kiev: Naukova dumka, 1975. (In Russ.)].

34. Береснева Р. Л. Сравнительная оценка действия на печень противоопухолевых средств проспидина и глицифона. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 1981. [Beresneva R. L. Сomparative evaluation of the liver effect of such antitumor drugs as prospidine and glicifon. Author,s abstract of thesis…of candidate of medical sciences. Kazan, 1981. (In Russ.)].

35. Ашаева Л. А. Оценка методом радиоавтографии синтеза ДНК в опухолевых клетках при воздействии фармакологическим препаратом. В сб.: Современные методы исследования в клинике и эксперименте. Казань, 1981. С. 14–6. [Аshaeva L. А. Evaluation by method of the autoradiography of the DNA synthesis in tumor cells at the influence of the pharmacological substance. In: Modern research methods in clinic and experiment. Kazan, 1981. Pp. 14–6. (In Russ.)].

36. Дубинская С. Н., Зеленкова Н. П., Заиконникова И. В. и др. Изменение клеточного цикла в популяции клеток асцитной опухоли Эрлиха под влиянием антибластомного препарата. Цитология и генетика 1983;17(2):54–8. [Dubinskaya S. N., Zelenkova N. P., Zaikonnikova I. V. et al. Change of the cellular cycle in the population of Ehrlich ,s ascite tumor under the influence of the antiblastomic substance. Tsitologiya i genetika = Cytology and Genetics 1983;17(2):54–8. (In Russ.)].

37. Hill B. T., Baserga R. The cell cycle and its significance for cancer treatment. Cancer Treat Rev 1975;2(3):159–75.

38. Чернов В. А., Лекявичус Р. К. Исследование механизма противоопухолевого действия фопурина. Экспериментальная онкология 1981;3(4):62–9. [Chernov V. А., Lekyavichus R. K. Investigation of the mechanism of fopurine antitumor effect. Eksperimentalnaya onkologiya = Experimental Oncology 1981;3(4):62–9. (In Russ.)].

39. Берим М. Г., Брудная К. Б., Гозман З. А. Антимикробные свойства цидифоса и его аналогов. Химиотерапия опухолей в СССР 1970;30–5. [Berim М. G., Brudnaya K. B., Gozman Z. А. Аntimicrobial features of cidifos and its analogues. Khimioterapiya opukholey v SSSR = Chemotherapy of Tumors in the USSR 1970;30–5. (In Russ.)].

40. Гершанович М. Л. Осложнения при химиотерапии и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. [Gershanovich М. L. Complications at the chemotherapy and hormone therapy of malignant tumors. Мoscow: Меditsinа, 1982.

41. Студенцова И. А., Гараев Р. С. Токсичность и некоторые биологические эффекты фосфорорганических эпоксидов. Экспериментальная и клиническая фармакология 1996;59(6):31–3. [Studenstova I. А., Garaev R. S. Тоxicity and some biological effects of organophosphorous epoxides. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology 1996;59(6):31–3. (In Russ.)].

42. Cтуденцова И. А., Романов В. И., Гараев Р. С. Опыт применения глицифоновой мази при раке и предраковых заболеваниях кожи. Вопросы онкологии 1999;45(4):448–50. [Studentsova I. А., Romanov V. I., Garaev R. S. Experience of application of the glicifon ointment at cancer and pre-cancer skin diseases. Voprosy onkologii = Oncology Issues 1999; 45(4):448–50. (In Russ.)].

43. Гараев Р. С., Залялютдинова Л. Н. Глицифон – препарат для лечения рака и предраковых заболеваний кожи. Terra Medica 2005;4:53–6. [Garaev R. S., Zalyalutdinova L. N., Glicifon– substance for the treatment of cancer and pre-cancer skin diseases. Terra Medica 2005;4:53–6. (In Russ.)].

44. Залялютдинова Л. Н. Экспериментальное обоснование применения глицифона в комбинированной химиотерапии злокачественных новобразований. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 1983. [Zalyalutdinova L. N. Experimental validation of glicifon application in the combined chemotherapy of malignant abnormalities. Author,s abstract of thesis … of candidate of medical sciences. Kazan, 1983. (In Russ.)].

45. Залялютдинова Л. Н., Хафизьянова Р. Х., Мокринская И. С., Новожилова Н. Н. Комбинированное применение глицифона и винкристина в эксперименте. Химиотерапия опухолей в СССР 1987;48:133–8. [Zalyalutdinova L. N., Hafizianova R. H., Mokrinskaya I. S., Novozhilova N. N. Combined glicifon and vincristin application in the experiment. Khimioterapiya opukholey v SSSR = Chemotherapy of Tumors in the USSR 1987;48:133–8. (In Russ.)].

46. Гилев А. В., Уткузов А. Р., Моисеев В. Н. Эффективность комбинированного химиолучевого лечения распространенных базалиом кожи с применением глицифоновой мази. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И. В. Заиконниковой. В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. Казань, 1996. Вып. 3. С. 39. [Gilev А. V., Utkuzov А. R., Моiseev V. N. Efficiency of the combined chemoradiation of common skin basaliomas with application of the glicifon ointment. Тheses of reports of the Russian conference, dedicated to the 75th anniversary of I. V. Zaikonnikova. In: Pharmacology and toxicology of organophosphorous compoumds and other biologically active agents. Kazan, 1996. Vol. 3. P. 39. (In Russ.)].

47. Гилев А. В., Студенцова И. А., Гараев Р. С. и др. Лечение глицифоновой мазью базально-клеточного рака кожи, индуцированного радиационным излучением. Вопросы онкологии 1999;45(4):450–1. [Gilev А. V., Studentsova I. А., Garaev R. S. et al. Treatment of the basal cell skin cancer, induced by radiation, with glicifon ointment.Voprosy onkologii = Oncology Issues 1999;45(4):450–1. (In Russ.)].

48. Иншакова Г. Ж., Ахметзянов Ф. Ш., Студенцова И. А. Применение глицифоновой мази при рецидивах базалиом кожи после близкофокусной рентгенотерапии. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И. В. Заиконниковой. В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. Казань, 1996. Вып. 3. С. 90. [Inshakova G. J., Ahmetzyanov F. S., Studentsova I. А. pplication of the glicifon ointment at recurrent skin basaliomas after the close focus roentgen therapy. Theses of reports of the Russian conference, dedicated to the 75th anniversary of I. V. Zaikonnikova. In: Pharmacology and toxicology of organophosphorous compounds and other biologically active substances. Kazan, 1996. Vol. 3. P. 90. (In Russ.)].

49. Гараев Р. С., Гильмутдинова В. Р., Залялютдинова Л. Н., Хасанов Р. Ш.Отдаленные результаты лечения базально-клеточного рака кожи глицифоновой мазью. Казанский медицинский журнал 2010;91(4):511–5. [Garaev R. S., Gilmutdinova V. R., Zalyalytdinova L. N., Hasanov R. S. Remote results of the treatment of the basal cell skin cancer with glicifon ointment. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal = Kazan Medical Journal 2010;91(4):511–5. (In Russ.)].

50. Гараев Р. С., Гильмутдинова В. Р., Куклин В. Т. и др. Глицифоновая мазь в лечении первично-множественного базально-клеточного рака кожи. Terra Medica 2002;4:23–4. [Garaev R. S., Gilmutdinova V. R., Kuklin V. T. et al. Glicifon ointment in the treatment of the multiple primary skin cell cancer. Terra Medica 2002;4:23–4. (In Russ.)].

51. Гильмутдинова В. Р. Оптимизация методов применения глицифоновой мази для лечения базально-клеточного рака кожи. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань, 2002. [Gilmutdinova V. R. Оptimizati on of methods of the glicifon ointment application for the treatment of the basal cell skin cancer. Author,s abstract of thesis … of candidate of medical sciences. Kazan, 2002. (In Russ.)].

52. Студенцова И. А., Мокринская И. С., Романов В. И. и др. Препарат для лечения рака кожи и предраковых заболеваний кожи. Патент на изобретение № 2146927 от 27.03.2000. [Studentsova I. А., Моkrinskaya I. S., Romanov V. I. et al. Substance for the treatment of the skin cancer and pre-cancer diseases. Invention patent № 2146927 dated 27.03.2000. (In Russ.)].