Причины лекарственной устойчивости и рецидивов глиобластом

Мультиформные глиобластомы остаются одними из наиболее агрессивных злокачественных новообразований, стандарты лечения которых существенно не менялись за последнее десятилетие, а средняя продолжительность жизни пациентов с момента постановки диагноза до смерти не превышает 2 лет в самых оптимистичных исследованиях. В обзоре рассматриваются вопросы особенностей микроокружения глиобластомы, ее генетической гетерогенности, развития рецидивирующей глиобластомы, формирования лекарственной устойчивости, влияния гематоэнцефалического барьера и лимфатической системы центральной нервной системы на развитие иммунотерапии и таргетной терапии. Проанализированы молекулярные подгруппы глиобластом с предполагаемым прогностическим значением. Определено, что многочисленные взаимосвязи клеток глиобластомы и микроокружения направлены на обеспечение прогрессии опухоли, а также вызывают состояние пониженной эффекторной функции Т-клеток. Обобщены данные о разработке будущей молекулярно-направленной терапии для 4 типов раковых клеток на основе их различных свойств и реакции на терапию: первичных GSC, RISC, а также пролиферирующих и постмитотических фракций не-GSC. Проникновение через гематоэнцефалический барьер химиотерапевтических препаратов и антител в настоящее время остается основным ограничением при лечении глиобластом. Результирующий анализ причин сводится к следующим выводам: детальное понимание эволюционной динамики прогрессирования опухоли сможет дать представление о связанных молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе рецидива глиобластомы; наиболее перспективной для лечения глиобластомы представляется комбинированная терапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета в сочетании с новыми методами - вакцинотерапией, CAR-Т-клеточной и вирусной терапией; более глубокое изучение механизмов лекарственной устойчивости, обретения резистентности, биологии клональных и субклональных популяций глиобластомы и ее микроокружения при активном изучении комбинированных подходов к лечению опухоли позволит увеличить выживаемость пациентов, и, возможно, привести к стойкой ремиссии заболевания.

1. Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России 2019;10(4):28—35.

2. Shergalis A., Bankhead A. 3rd, Luesakul U. et al. Current Challenges and Opportunities in Treating Glioblastomas. Pharmacol Rev 2018;70(3):412—45. DOI: 10.1124/pr.117.014944.

3. Ostrom Q.T., Gittleman H., Xu J. et al. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009-2013. Neurooncol 2016;18(5): v1-75. DOI: 10.1093/neuonc/now207.

4. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987—96. DOI: 10.1056/NEJMoa043330.

5. Chinot O.L., Wick W., Mason W. et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temo-zolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014;370(8):709-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1308345.

6. Tosoni A., Franceschi E., Poggi R., Brandes A.A. Relapsed glioblastoma: treatment strategies for initial and subsequent recurrences. Curr Treat Options Oncol 2016;17(9):49. DOI: 10.1007/s11864-016-0422-4.

7. Gorlia T., Stupp R., Brandes A.A. et al. New prognostic factors and calculators for outcome prediction in patients with recurrent glioblastoma: a pooled analysis of EORTC Brain Tumour Group Phase I and II clinical trials. Eur J Cancer 2012;48(8):1176-84. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.02.004.

8. Stupp R., Taillibert S., Kanner A. et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vi maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA 2017;318(23):2306-16. DOI: 10.1001/jama.2017.18718.

9. McLendon R., Friedman A., Bigner D. et al. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 2008;455(7216):1061-8. DOI: 10.1038/nature07385.

10. Verhaak R.G.W., Hoadley K.A., Purdom E. et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 2010;17(1):98-110. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.12.020.

11. Patel A.P., Tirosh I., Trombetta J.J. et al. Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma. Science 2014;344(6190):1396—1401. DOI: 10.1126/science.1254257.

12. Korshunov A., Golanov A., Sycheva R. Immunohistochemical markers for prognosis of cerebral glioblastomas. J Neurooncol 2002;58(3):217—36. DOI: 10.1023/a:1016218117251.

13. Scorsetti M., Navarria P., Pessina F., Ascolese A.M. Multimodality therapy approaches, local and systemic treatment, compared with chemotherapy alone in recurrent glioblastoma. BMC Cancer 2015;15:486. DOI: 10.1186/s12885-015-1488-2.

14. Wei W., Shin Y.S., Xue M. et al. Single-cell phosphoproteomics resolves adaptive signaling dynamics and informs targeted combination therapy in glioblastoma. Cancer Cell 2016;29(4):563—73. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.012.

15. Qazi M.A., Vora P., Venugopal C. et al. Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol 2017;28(7):1448—56. DOI: 10.1093/annonc/mdx169.

16. Ставровская А.А., Шушанов С.С., Ры-балкина Е.Ю. Проблемы устойчивости глиобластом к лекарственной терапии. Обзор. Биохимия 2016;81(2):179—90.

17. Воронина Е.И., Агеева ТА., Рыжова М.В. Особенности микроокружения и возможности иммунотерапии злокачественных глиальных опухолей. Клиническая и экспериментальная морфология 2020;9(2):5—10. DOI: 10.31088/CEM2020.9.2.5-10.

18. Broekman M.L., Maas S.L.N., Abels E.R. et al. Multidimensional communication in the microenvirons of glioblastoma. Nat Rev Neurol 2018;14(8):482—95. DOI: 10.1038/s41582-018-0025-8.

19. Jhaveri N., Chen T.C., Hofman F.M. Tumor vasculature and glioma stem cells: contributions to glioma progression. Cancer Lett 2016;380(2):545—51. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.12.028.

20. See A.P., Parker J.J., Waziri A. The role of regulatory T cells and microglia in glioblastoma associated immunosuppression. J Neurooncol 2015;123(3):405—12. DOI: 10.1007/s11060-015-1849-3.

21. Roesch S., Rapp C., Dettling S., Herold-Mende C. When immune cells turn bad-tumor-associated microglia/macrophages in glioma. Int J Mol Sci 2018;19(2):E436. DOI: 10.3390/ijms19020436.

22. Okolie O., Bago J.R., Schmid R.S. et al. Reactive astrocytes potentiate tumor aggressiveness in a murine glioma resection and recurrence model. Neuro Oncol 2016;18(12):1622—33. DOI: 10.1093/neuonc/now117.

23. Pencheva N., de Gooijer M.C., Vis D.J. et al. Identification of a druggable pathway controlling glioblastoma invasiveness. Cell Rep 2017;20(1):48—60. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.036.

24. Seano G. Targeting the perivascular niche in brain tumors. Curr Opin Oncol 2018;30(1):54—60. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000417.

25. De Vleeschouwer S., Bergers G. Glioblastoma to target the tumor cell or the microenvironment? In: De Vleeschouwer S., editor. Glioblastoma. Codon Publications, Brisbane, Australia, 2017. Chapter 16. Pp. 315-40. DOI: 10.15586/codon.glioblastoma.2017.ch16.

26. Da Ros M., De Gregorio V., Iorio A.L. et al. Glioblastoma chemoresistance: the double play by microenvironment and blood-brain barrier. Int J Mol Sci 2018;19(10):2879. DOI: 10.3390/ijms19102879.

27. Lathia J.D., Mack S.C., Mulkearns-Hubert E.E. et al. Cancer stem cells in glioblastoma. Genes Dev 2015;29(12):1203-17. DOI: 10.1101/gad.261982.115.

28. Hadjipanayis C.G., Van Meir E.G. Tumor initiating cells in malignant gliomas: biology and implications for therapy. J Mol Med(Berl) 2009;87(4):363-74. DOI: 10.1007/s00109-009-0440-9.

29. Osuka S., Van Meir E.G. Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 2017;127(2):415-26. DOI: 10.1172/JCI89587.

30. Sabit H., Nakada M., Furuta T. et al. Characterizing invading glioma cells based on IDH1-R132H and Ki-67 immunofluorescence. Brain Tumor Pathol 2014;31(4):242-46. DOI: 10.1007/s10014-013-0172-y

31. Scherer H.J. Structural development in gliomas. Am J Cancer 1938;34(3):333—51.

32. Munthe S., Petterson S.A., Dahlrot R.H. et al. Glioma Cells in the Tumor Periphery Have a Stem Cell Phenotype. PLoS One 2016;11(5). DOI: 10.1371/journal.pone.0155106.

33. Ziegler D.S., Kung A.L., Kieran M.W. Anti-apoptosis mechanisms in malignant gliomas. J Clin Oncol 2008;26(3):493—500. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9717.

34. Ceccarelli M., Barthel F.P., Malta T.M. et al. Molecular profiling reveals biologically discrete subsets and pathways of progression in diffuse glioma. Cell 2016;164(3):550—63. DOI: 10.1016/j.cell.2015.12.028.

35. Suva M.L., Rheinbay E., Gillespie S.M. et al. Reconstructing and reprogramming the tumor-propagating potential of glioblastoma stem-like cells. Cell 2014;157(3):580—94. DOI: 10.1016/j.cell.2014.02.030.

36. Mao P., Joshi K., Li J. et al. Mesenchymal glioma stem cells are maintained by activated glycolytic metabolism involving aldehyde dehydrogenase 1A3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(21):8644—49. DOI: 10.1073/pnas.1221478110.

37. Kathagen A., Schulte A., Balcke G. et al. Hypoxia and oxygenation induce a metabolic switch between pentose phosphate pathway and glycolysis in glioma stem-like cells. Acta Neuropathol 2013;126(5):763—80. DOI: 10.1007/s00401-013-1173-y.

38. Vlashi E., Lagadec C., Vergnes L. et al. Metabolic state of glioma stem cells and nontumorigenic cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(38):16062—7. DOI: 10.1073/pnas.1106704108.

39. Kim H., Siyuan Zheng S., Amini S.S. et al. Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and posttreatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution. Genome Res 2015; 25(3):316—27. DOI: 10.1101/gr.180612.114.

40. Wang J., Cazzato E., Ladewig E. et al. Clonal evolution of glioblastoma under therapy. Nat Genet 2016;48(7):768—76. DOI: 10.1038/ng.3590.

41. Bouffet E., Larouche V., Campbell B.B. et al. Immune checkpoint inhibition for hypermutant glioblastoma multiforme resulting from germline biallelic mismatch repair deficiency. J Clin Oncol 2016;34(19):2206—11. DOI: 10.1200/JCO.2016.66.6552.

42. Chiocca E.A., Blair D., Mufson R.A. Oncolytic viruses targeting tumor stem cells. Cancer Res 2014;74(13):3396—8. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0290.

43. Post D.E., Devi N.S., Li Z. et al. Cancer therapy with a replicating oncolytic adenovirus targeting the hypoxic microenvironment of tumors. Clin Cancer Res 2004;10(24):8603—12. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1432.

44. Post D.E., Sandberg E.M., Kyle M.M. et al. Targeted cancer gene therapy using a hypoxia inducible factor dependent oncolytic adenovirus armed with interleukin-4. Cancer Res 2007;67(14):6872—81. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3244.

45. Hitchcock S.A. Blood-brain barrier permeability considerations for CNS-targeted compound library design. Curr Opin Chem Biol 2008;12(3):318—23. DOI: 10.1016/j.cbpa.2008.03.019.

46. Pardridge W.M. Blood-brain barrier delivery. Drug Discov Today 2007;12(1—2):54—61. DOI: 10.1016/j.drudis.2006.10.013.

47. Weiss N., Miller F., Cazaubon S., Cou-raud P.O. The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. Biochim Biophys Acta 2009;1788(4):842—57. DOI: 10.1016/j.bbamem.2008.10.022.

48. Chen L., Li X., Liu L. et al. Erastin sensitizes glioblastoma cells to temozolomide by restraining xCT and cystathionine-y-lyase function. Oncol Rep 2015;33(3):1465—74. DOI: 10.3892/ОГ.2015.3712.

49. Watkins S., Robel S., Kimbrough I.F. et al. Disruption of astrocyte-vascular coupling and the blood-brain barrier by invading glioma cells. Nat Commun 2014;5:4196. DOI: 10.1038/ncomms5196.

50. Wen L., Tan Y., Dai S. et al. VEGF-mediated tight junctions pathological fenestration enhances doxorubicin-loaded glycolipid-like nanoparticles traversing BBB for glioblastoma-targeting therapy. Drug Deliv 2017;24(1):1843—55. DOI: 10.1080/10717544.2017.1386731.

51. Shannon R.J., Carpenter K.L., Guil-foyle M.R. et al. Cerebral microdialysis in clinical studies of drugs: Pharmacokinetic applications. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2013;40(3):343—58. DOI: 10.1007/s10928-013-9306-4.

52. Liu S.J., Yang T.C., Yang S.T. et al. Biodegradable hybrid-structured nanofibrous membrane supported chemoprotective gene therapy enhances chemotherapy tolerance and efficacy in malignant glioma rats. Artif Cells Nanomed Biotechnol 2018;46(sup2):515—26. DOI: 10.1080/21691401.2018.1460374.

53. Pompe R.S., von Bueren A.O., Mynarek M. et al. Intraventricular methotrexate as part of primary therapy for children with infant and/or metastatic medulloblastoma: Feasibility, acute toxicity and evidence for efficacy. Eur J Cancer 2015;51(17):2634—42. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.08.009.

54. Thomas E., Colombeau L., Gries M. et al. Ultrasmall AGuIX theranostic nanoparticles for vascular-targeted interstitial photodynamic therapy of glioblastoma. Int J Nanomedicine 2017;12:7075-88. DOI: 10.2147/IJN.S141559.

55. Nafee N., Gouda N. Nucleic Acids-based Nanotherapeutics crossing the blood brain barrier. Curr. Gene Ther 2017;17(2):154—69. DOI: 10.2174/1566523217666170510155803.

56. Miller J.J., Wen P.Y. Emerging targeted therapies for glioma. Expert Opin Emerg Drugs 2016;21(4):441—52. DOI: 10.1080/14728214.2016.1257609.

57. Sampson J.H., Heimberger A.B., Archer G.E. et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 2010;28(31):4722—29. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.6963.

58. Medawar P.B. Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye. Br J Exp Pathol 1948;29(1):58—69.

59. Louveau A., Smirnov I., Keyes T.J. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 2015;523(7560):337-41. DOI: 10.1038/nature14432.

60. Greter M., Heppner F.L., Lemos M.P. et al. Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis. Nat Med 2005; 11(3):328—34. DOI: 10.1038/nm1197.