Рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности двух дозировок ленватиниба – 18 и 24 мг – у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы

Введение. Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, одобренным для лечения радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы (РЙР-ДРЩЖ) в стартовой дозе 24 мг / день. Данное двойное слепое исследование было проведено с целью определения, будет ли использование ленватиниба в стартовой дозе 18 мг / день наряду со снижением токсичности обеспечивать такую же эффективность, как и его применение в дозе 24 мг / день.

Методы. Пациенты с РЙР-ДРЩЖ были рандомизированы в 2 группы в соответствии с дозировкой ленватиниба: 24 и 18 мг / день. Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа через 24 нед (ЧОО24 нед). Границей эквивалентности было принято значение 0,4. Первичной конечной точкой безопасности была частота тяжелых (III степени тяжести и выше) нежелательных явлений, возникших после начала лечения (НЯП), по состоянию на 24‑ю неделю. Опухоли оценивались с помощью Критериев оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1). Нежелательные явления, возникшие после начала лечения, тщательно мониторировались и регистрировались.

Результаты. Частота объективного ответа через 24 нед в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг / сут составила 57,3 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 46,1–68,5), в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг / сут – 40,3 % (95 % ДИ 29,3–51,2); отношение шансов (18 / 24 мг) 0,50 (95 % ДИ 0,26–0,96). К 24‑й неделе серьезные НЯП, возникшие после начала лечения, были зафиксированы у 61,3 % пациентов в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг / сут и у 57,1 % в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг / сут. Разница составила –4,2 % (95 % ДИ 19,8–11,4).

Заключение. Использование стартовой дозы ленватиниба 18 мг / сут не продемонстрировало эквивалентной эффективности по сравнению с использованием стартовой дозы 24 мг / сут, что подтверждено показателями ЧОО24 нед у пациентов с РЙР-ДРЩЖ. Была выявлена клинически значимая разница в Ч ОО24 нед. Профили безопасности 2 дозировок ленватиниба были сопоставимыми, клинически значимых различий не наблюдалось. Полученные результаты подтверждают оправданность утвержденной стартовой дозы ленватиниба 24 мг / сут у пациентов с РЙР-ДРЩЖ и дальнейшей ее корректировки по мере необходимости.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394–424.

2. Cabanillas M. E., Habra M. A. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;42:47–55.

3. Eustatia-Rutten C. F., Corssmit E. P., Biermasz N. R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):313–9.

4. Araque K. A., Gubbi S., Klubo-Gwiezdzinska J. Updates on the management of thyroid cancer. Horm Metab Res 2020;52 (8):562–77.

5. Fleeman N., Houten R., Chaplin M. et al. A systematic review of lenvatinib and sorafenib for treating progressive, locally advanced or metastatic, differentiated thyroid cancer after treatment with radioactive iodine. BMC Cancer 2019;19(1):1209.

6. Busaidy N. L., Cabanillas M. E. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985.

7. Brose M. S., Nutting C. M., Jarzab B. et al. DECISION investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, doubleblind, Phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319–28.

8. Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14(17):5459–65.

9. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122(3):664–71.

10. Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.

11. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR / FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.

12. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L. J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621–30.

13. Lenvima (lenvatinib) [prescribing information]. Eisai Inc;2020.

14. Locati L. D., Piovesan A., Durante C. et al. Real-world efficacy and safety of lenvatinib: data from a compassionate use in the treatment of radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer patients in Italy. Eur J Cancer 2019;118:35–40.

15. Kim S. Y., Kim S. M., Chang H. et al. Safety of tyrosine kinase inhibitors in patients with differentiated thyroid cancer: real-world use of lenvatinib and sorafenib in Korea. Front Endocrinol 2019;10:384.

16. Hayato S., Shumaker R., Ferry J. et al. Exposure-response analysis and simulation of lenvatinib safety and efficacy in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2018;82(6):971–8.

17. Robinson B., Schlumberger M., Wirth L. J. et al. Characterization of tumor size changes over time from the Phase 3 study of lenvatinib in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4103–9.

18. NCCN Thyroid Carcinoma Panel. Thyroid carcinoma. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Version 1. 2021. Accessed June 2, 2021. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf.

19. Filetti S., Durante C., Hartl D. et al. ESMO Guidelines Committee. Thyroid cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(12):1856–83.

20. Hao Z., Wang P. Lenvatinib in management of solid tumors. Oncologist 2020;25(2):e302–10.

21. Kudo M., Finn R. S., Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised Phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391(10126):1163–73.

22. Bullock J. M., Rahman A., Liu Q. Lessons learned: dose selection of small moleculetargeted oncology drugs. Clin Cancer Res 2016;22(11):2630–8.