Тафалгин - отечественный инновационный тетрапептидный препарат для подкожного введения: обзор результатов клинических исследований I и II фаз

Введение. Болевой синдром значительно влияет на качество жизни и повседневную активность онкологических пациентов, особенно в терминальных стадиях заболевания. Несмотря на то что опиоидные анальгетики являются «золотым стандартом» терапии, их применение связано с бюрократическими трудностями, а также риском развития ряда нежелательных реакций и лекарственной зависимости. Тафалгин - отечественный инновационный тетрапептидный обезболивающий препарат для подкожного введения. В ходе клинических исследований I и II фаз был доказан высокий уровень его эффективности, сопоставимый с действием морфина, а также благоприятный профиль безопасности.

Цель исследования - оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику тафалгина после подкожного введения у здоровых добровольцев, а также эффективность и безопасность различных доз этого препарата у пациентов с болевым синдромом при злокачественных новообразованиях.

Материалы и методы. В клиническом исследовании I фазы приняли участие 39 здоровых добровольцев мужского пола. препарат вводили однократно подкожно в дозах от 0,05 до 7 мг. Образцы плазмы крови отбирали в течение 120 ч, далее определяли профиль безопасности и переносимости препарата и его основные фармакокинетические характеристики. В клиническом исследовании II фазы приняли участие 42 пациента с выраженным болевым синдромом, вызванным злокачественными новообразованиями, ранее принимавшие морфин. На 1-м этапе (10 дней) все больные были рандомизированы в группы, получавшие тафалгин в дозе 2, 3, 4, 5, 6 или 7 мг (частоту дозирования подбирали индивидуально), а на 2-м - в группы тафалгина (с подобранной на 1-м этапе дозой) и морфина (с подобранной до начала клинических исследований дозой) и получали препараты в течение 7 дней. Оценивались эффективность и безопасность тафалгина по сравнению с морфином, а также фармакокинетические параметры исследуемого лекарственного средства.

Результаты. Тафалгин характеризуется быстрой абсорбцией при подкожном введении (менее 30 мин), что обеспечивает скорое развитие клинического эффекта, а также не кумулируется в организме. Использование этого препарата у онкологических пациентов позволяло сохранить достаточное обезболивание, достигнутое ранее на фоне внутримышечного применения морфина, в 100 % случаев. Динамика среднесуточного балла интенсивности боли и потребность в дополнительных анальгетиках не различались между группами. На фоне применения тафалгина не требовалось увеличения дозы препарата или частоты введения. при сравнении средних индивидуальных дневных доз морфина и тафалгина эквианальгетический потенциал исследуемого препарата составил 1:3. профиль безопасности тафалгина благоприятен: выявленные в ходе описанных исследований нежелательные явления были выражены слабо или умеренно и не являлись жизнеугрожающими. На фоне использования тафалгина отмечены снижение числа опиоидиндуцированных побочных эффектов у пациентов, изначально получавших парентерально морфин, и тенденция к улучшению качества сна.  Заключение. Данные, полученные в ходе первого в нашей стране клинического испытания нового селективного препарата тафалгин, тропного к опиоидным р1-рецепторам, однозначно демонстрируют его высокую эффективность и безопасность, а также указывают на необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении.

1. Van den Beuken-van Everdingen M.H.J., de Rijke J.M., Kessels A.G. et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;18(9):1437-49. DOI: 10.1093/annc/mdm056.

2. Pign T., Fernandez L., Ayasso S., et al. Impact of radiation oncology practice on pain: a cross-sectional survey. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1204-10. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2004.04.040.

3. Rietman J.S., Dijkstra P.U., Debreczeni R. et al. Impairments, disabilities and health related quality of life after treatment for breast cancer: a follow-up study 2.7 years after surgery. Disabil Rehabil 2004;26(2):78-84. DOI: 10.1080/09638280310001629642.

4. Taylor K.O. Morbidity associated with axillary surgery for breast cancer. ANZ J Surg 2004;74(5):314-7. DOI: 10.1111/j.1445-1433.2004.02992.x.

5. Bradley N., Davis L., Chow E. Symptom distress in patients attending an outpatient palliative radiotherapy clinic. J Pain Symptom Manage 2005;30(2):123—31. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2005.02.015.

6. Di Maio M., Gridelli C., Gallo C. et al. Prevalence and management of pain in Italian patients with advanced nonsmall-cell lung cancer. Br J Cancer 2004;90(12):2288-96. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601810.

7. Hwang S.S., Chang V.T., Cogswell J. et al. Study of unmet needs in symptomatic veterans with advanced cancer: incidence, independent predictors and unmet needs outcome model. J Pain Symptom Manage 2004;28(5):421-32. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2004.02.023.

8. Van den Beuken-van Everdingen M.H.J., Hochstenbach L.M.J., Joosten E.A.J. et al. Update on prevalence of pain in patients with cancer: systematic review and metaanalysis. J Pain Symptom Manage 2016;51(6):1070-90. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2015.12.340.

9. Kroenke K., Theobald D., Wu J. et al. The association of depression and pain with health-related quality of life, disability, and health care use in cancer patients. J Pain Symptom Manage 2010;40(3):327-41. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2009.12.023.

10. Deng D., Fu L., Zhao Y.X. et al. The relationship between cancer pain and quality of life in patients newly admitted to Wuhan Hospice Center of China. Am J Hosp Palliat Care 2012;29(1):53-9. DOI: 10.1177/1049909111418636.

11. Porter L.S., Keefe F.J. Psychosocial issues in cancer pain. Curr Pain Headache Rep 2011;15(4):263-70. DOI: 10.1007/s11916-011-0190-6.

12. Rief W., Bardwell W.A., Dimsdale J.E. et al. Long-term course of pain in breast cancer survivors: a 4-year longitudinal study. Breast Cancer Res Treat 2011;130(2):579-86. DOI: 10.1007/s10549-011-1614-z.

13. Breivik H., Cherny N., Collett B. et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;20(8): 1420-33. DOI: 10.1093/annc/mdp001.

14. He Q.-H., Liu Q.-L., Li Z. et al, Impact of epidural analgesia on quality of life and pain in advanced cancer patients. Pain Manag Nurs 2015;16(3):307-13. DOI: 10.1016/j.pmn.2014.08.003.

15. Ovayolu N., Ovayolu O., Serije S. et al. Pain and quality of life in Turkish cancer patients. Nurs Health Sci 2013;15(4):437-43. DOI: 10.1111/nhs.12047.

16. Oliveira K.G., von Zeidler S.V., Podesta J. et al. Influence of pain severity on the quality of life in patients with head and neck cancer before antineoplastic therapy. BMC Cancer 2014;14:39. DOI: 10.1186/1471-2407-14-39.

17. Bona L.G., Geleta D., Dulla D. et al. Ecomic burden of cancer on cancer patients treated at Hawassa University Comprehensive Specialized Hospital. Cancer Control. 2021;28:107327482110 09252. DOI: 10.1177/10732748211009252.

18. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи. Клинические рекомендации. 2016. Доступно по: https://b67c110e-c342-4f50-9588-194d66f0d842.filesusr.com/ugd/b488e5_3a5e5299af1645fda81a3cf6d5f2cdd6.pdf.

19. Cleary J.F. The pharmacologic management of cancer pain. J Palliat Med 2007;10(6):1369-94. DOI: 10.1089/jpm.2007.9842.

20. Anekar A.A., Cascella M. WHO Analgesic Ladder, in StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554435/

21. WHO, WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. 2018. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789241550390.

22. Bennett M., Paice J.A., Wallace M. Pain and opioids in cancer care: benefits, risks, and alternatives. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017;37:705-13. DOI: 10.1200/EDBK_180469.

23. Kosten T.R., George T.P. The neurobiology of opioid dependence: implications for treatment. Sci Pract Perspect 2002; 1(1):13-20. DOI: 10.1151/spp021113.

24. Невзорова Д.В., Абузарова Г.Р., Полевиченко Е.В., Шершакова Л.В. Доступность опиоидных анальгетиков в лечении хронической боли в России. Современное состояние проблемы. Обзор. Pallium: Паллиативная и хосписная помощь 2020;2(7). Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=45812916&.

25. Mercadante S. Options for treating pain in cancer patients with dysphagia. Drugs 2017;77(6):629-35. DOI: 10.1007/s40265-017-0710-8.

26. Storey P., Hill H.H., St. Louis R.H., Tarver E.E. Subcutaneous infusions for control of cancer symptoms. J Pain Symptom Manage 1990;5(1):33-41. DOI: 10.1016/S0885-3924(05)80007-7.

27. Bhattacharyya G.S. Oral systemic therapy: not all “win-win”. Indian J Med Paediatr Oncol 2010;31(1):1-3. DOI: 10.4103/0971-5851.68844.

28. Letizia M., Shenk J., Jones T.D. Intermittent subcutaneous injections of pain medication: effectiveness, manageability, and satisfaction. Am J Hosp Palliat Care 1999;16(4):585-92. DOI: 10.1177/104990919901600407.

29. Furst P., Lundstrom S., Klepstad P., Strang P. Continuous subcutaneous infusion for pain control in dying patients: experiences from a tertiary palliative care center. BMC Palliat Care 2020;19(1):172. DOI: 10.1186/s12904-020-00681-3.

30. Crane R.A. Intermittent subcutaneous infusion of opioids in hospice home care: an effective, ecomical, manageable option. Am J Hosp Palliat Care 1994;11(1):8-12. DOI: 10.1177/104990919401100103.

31. Harned M., Sloan P. Safety concerns with long-term opioid use. Expert Opin Drug Saf 2016;15(7):955-62. DOI: 10.1080/14740338.2016.1177509.

32. Benyamin R., Trescot A.M., Datta S. et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician 2008;11(2):105-20.

33. Daniell H.W. Hypogonadism in men consuming sustained-action oral opioids. J Pain 2002;3(5):377-84. DOI: 10.1054/jpai.2002.126790.

34. Abs R., Verhelst J., Maeyaert J. et al. Endocrine consequences of long-term intrathecal administration of opioids. J Clin Endocril Metab 2000;85(6):2215-22. DOI: 10.1210/jcem.85.6.6615.

35. Daniell H.W. Opioid endocripathy in women consuming prescribed sustained-action opioids for control of nmalignant pain. J Pain 2008;9(1):28—36. DOI: 10.1016/j.jpain.2007.08.005.

36. Walker J.M., Farney R.J., Rhondeau S.M. et al. Chronic opioid use is a risk factor for the development of central sleep apnea and ataxic breathing. J Clin Sleep Med 2007;3(5):455-61.

37. Strassels S.A. Cognitive effects of opioids. Curr Pain Headache Rep 2008;12(1):32-6. DOI: 10.1007/s11916-008-0007-4.

38. Boom M., Niesters M., Sarton E. et al. Non-analgesic effects of opioids: opioid-induced respiratory depression. Curr Pharm Des 2012;18(37):5994-6004. DOI: 10.2174/138161212803582469.

39. Kata V., Vitch M.B., Jones M.R. et al. Opioid addiction, diversion, and abuse in chronic and cancer pain. Curr Opin Support Palliat Care 2018;12(2):124-30. DOI: 10.1097/SPC.0000000000000333.

40. Bruera E., Paice J.A. Cancer pain management: safe and effective use of opioids. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015:e593-9. DOI: 10.14694/EdBook_AM.2015.35.e593.

41. Mercadante S., Portey R.K. Breakthrough cancer pain: twenty-five years of study. Pain 2016;157(12):2657-63. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000721.

42. Portey R.K., Payne D., Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81(1-2):129-34. DOI: 10.1016/s0304-3959(99)00006-8.

43. Bruera E., Fainsinger R., MacEachern T., Hanson J. The use of methylphenidate in patients with incident cancer pain receiving regular opiates. A preliminary report. Pain 1992;50(1):75-7. DOI: 10.1016/0304-3959(92)90114-Q.

44. Fine P.G., Busch M.A. Characterization of breakthrough pain by hospice patients and their caregivers. J Pain Symptom Manage 1998;16(3):179-83. DOI: 10.1016/S0885-3924(98)00045-1.

45. Gomez-Batiste X., Madrid F., Moreno F. et al. Breakthrough cancer pain: prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage 2002;24(1):45-52. DOI: 10.1016/s0885-3924(02)00421-9.

46. Davies A., Zeppetella G., Andersen S. et al. Multicentre European study of breakthrough cancer pain: pain characteristics and patient perceptions of current and potential management strategies. Eur J Pain 2011;5(7):756-63. DOI: 10.1016/j.ejpain.2010.12.004.

47. Taylor D.R., Webster L.R., Chun S.Y. et al. Impact of breakthrough pain on quality of life in patients with chronic, noncancer pain: patient perceptions and effect of treatment with oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, ACTIQ). Pain Med 2007;8(3):281-8. DOI: 10.1111/j.1526-4637.2007.00298.x.

48. Абузарова Г.Р., Лапина С.Е., Сарманаева Р.Р. «Прорывная боль» - новый термин, не новая проблема. Российский журнал боли 2017;54(3-4):8-17.

49. Pitt J.J. Principles and applications of liquid chromatography-mass spectrometry in clinical biochemistry. Clin Biochem Rev 2009;30(1):19-34.

50. Ogu C.C., Maxa J.L. Drug interactions due to cytochrome P450. Proc Bayl Univ Med Cent 2000;13(4):421-3. DOI: 10.1080/08998280.2000.11927719.

51. Smith H.S. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009;84(7):613-24.

52. Mercadante S., Intravaia G., Villari P. et al. Intraveus morphine for breakthrough (episodic-) pain in an acute palliative care unit: a confirmatory study. J Pain Symptom Manage 2008;35(3):307-13. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2007.04.018.

53. Mercadante S., Villari P., Ferrera P. et al. Safety and effectiveness of intraveus morphine for episodic (breakthrough) pain using a fixed ratio with the oral daily morphine dose. J Pain Symptom Manage 2004;27(4):352-9. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2003.09.006.

54. Jakobsen G., Engstrom M., Fayers P. et al. Sleep quality with WHO Step III opioid use for cancer pain. BMJ Support Palliat Care 2019;9(3):307-15. DOI: 10.1136/bmjspcare-2017-001399.

55. Kamboj S.K., Tookman A., Jones L., Curran V.H. The effects of immediate-release morphine on cognitive functioning in patients receiving chronic opioid therapy in palliative care. Pain 2005;117(3):388-95. DOI: 10.1016/j.pain.2005.06.022.

56. Okamoto Y., Tsuneto S., Tsugane M. et al. A retrospective chart review of opioid-induced nausea and somlence on commencement for cancer pain treatment. J Opioid Manag 2010;6(6):431-4. DOI: 10.5055/jom.2010.0041.

57. Sugawara H., Uchida M., Suzuki S. et al. Analyses of respiratory depression associated with opioids in cancer patients based on the japanese adverse drug event report database. Biol Pharm Bull 2019;42(7):1185-91. DOI: 10.1248/bpb.b19-00105.