Таргетная терапия анапластического рака щитовидной железы

Введение. Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) – очень редкое злокачественное новообразование щитовидной железы, на долю которого приходится 1–2 % всех видов рака щитовидной железы. Частота ответа на стандартную системную терапию данной патологии составляет менее 15 %, а долгосрочные результаты остаются неудовлетворительными. Также нет данных, убедительно свидетельствующих о том, что цитотоксическая химиотерапия улучшает показатели выживаемости или качество жизни у пациентов с АРЩЖ.

Цель исследования – улучшение результатов лечения пациентов с АРЩЖ за счет определения эффективности таргетной терапии в случаях наличия мутации BRAF^V600E.

Материалы и методы. В мультицентровое нерандомизированное проспективное исследование включены 29 пациентов с АРЩЖ IVB–C, T4a–bN1a–bM0–1. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю (контрольную) группу вошли 15 пациентов c резектабельным / нерезектабельным, метастатическим / неметастатическим АРЩЖ IVB–C стадии (без мутации BRAF^V600E), получившие стандартные варианты лечения (хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию). Во 2-ю группу были включены 14 пациентов с нерезектабельным или метастатическим АРЩЖ IVB–C стадии, которым проводили комбинированную терапию (хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию) с включением ингибиторов BRAF дабрафениба и траметиниба в неоадъювантном или адъювантном режиме.

Результаты. В ходе исследования показана эффективность таргетной терапии ингибиторами BRAF при лечении местно-распространенного, неоперабельного, метастатического АРЩЖ с мутацией BRAF^V600E. Доля общего ответа (полный ответ + частичный ответ) на лечение в 1-й группе составила 0 %, во 2-й группе – 64 %. Таким образом, схема лечения дабрафениб + траметиниб представляет собой перспективный вариант комбинированной таргетной терапии для пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAF^V600E.

Заключение. Таким образом, схема лечения дабрафениб + траметиниб представляет собой перспективный вариант комбинированной таргетной терапии для пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAF^V600E, демонстрирует высокие общую частоту ответа, пролонгированную продолжительность ответа и улучшение показателей выживаемости при управляемой токсичности.

1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer Statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59(4):1–25. DOI: 10.1002/caac.20073

2. Davies L., Welch H.G. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973–2002. JAMA 2016;295(18):2164–7. DOI: 10.1001/jama.295.18.2164

3. Besic N., Auersperg M., Us-Krasovec M. et al. Effect of primary treatment on survival in anaplastic thyroid carcinoma. Eur J Surg Oncol 2001;27(3):260–4. DOI: 10.1053/ejso.2000.1098

4. Smallridge R.C., Copland J.A. Anaplastic thyroid carcinoma: pathogenesis and emerging therapies. Clin Oncol 2010;22(6): 486–97. DOI: 10.1016/j.clon.2010.03.013

5. Lee D.Y., Won J.-K., Choi H.S. et al. Recurrence and survival after gross total removal of resectable undifferentiated or poorly differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2016;26(9):1259–68. DOI: 10.1089/thy.2016.0147

6. Pozdeyev N., Gay L.M., Sokol E.S. et al. Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers. Clin Cancer Res 2018;24(13):3059–68. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0373

7. Rao S.N., Zafereo M., Dadu R. et al. Patterns of treatment failure in anaplastic thyroid carcinoma. Thyroid 2017;27(5):672–81. DOI: 10.1089/thy.2016.0395

8. Charles R.P., Silva J., Iezza G. et al. Activating BRAF and PIK3CA mutations cooperate to promote anaplastic thyroid carcinogenesis. Mol Cancer Res 2014;12(7):979–86. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-14-0158-T

9. Hyman D.M., Puzanov I., Subbiah V. et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015;373(8):726–36. DOI: 10.1056/nejmoa1502309

10. McFadden D.G., Vernon A., Santiago P.M. et al. p53 constrains progression to anaplastic thyroid carcinoma in a BRAF-mutant mouse model of papillary thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(16):E1600–9. DOI: 10.1073/pnas.1404357111

11. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1877–88. DOI: 10.1056/nejmoa1406037

12. Никифорович П.А., Румянцев П.О., Слепцов И.В. и др. Лечение BRAFV600E-позитивного анапластического рака щитовидной железы. Клиническое наблюдение. Сибирский онкологический журнал 2020;19(5):131–44. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-131-144

13. Bible K.C., Kebebew E., Brierley J. et al. 2021 American Thyroid Association Guidelines for Management of Patients with Anaplastic Thyroid Cancer. Thyroid 2021;31(3):337–86. DOI: 10.1089/thy.2020.0944

14. Long G.V., Flaherty K.T., Stroyakovskiy D. et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017;28(7): 1631–9. DOI: 10.1093/annonc/mdx176

15. Smallridge R.C., Marlow L.A., Copland J.A. Anaplastic thyroid cancer: molecular pathogenesis and emerging therapies. Endocr Relat Cancer 2009;16(1):17–44. DOI: 10.1677/ERC-08-0154

16. Wagle N., Van Allen E.M., Treacy D.J. et al. MAP kinase pathway alterations in BRAF-mutant melanoma patients with acquired resistance to combined RAF/MEK inhibition. Cancer Discov 2014;4(1):61–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0631