Морфологический и иммуногистохимический анализ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, М2-макрофагов, BCL6 и SOX10 в опухолевом микроокружении узловой меланомы кожи

Введение. Известно, что меланома кожи является одной из агрессивных злокачественных опухолей, а ее узловая форма с вертикальным ростом характеризуется неблагоприятным прогнозом. Однако благодаря достижениям фундаментальной онкологии в последние годы совершен прорыв в лекарственном лечении данной патологии. Во многом это связано с внедрением в практику новой иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Получены самые лучшие и длительные показатели ответа меланомы кожи на такое лечение по сравнению с другими онкологическими заболеваниями. Этот факт можно объяснить иммуногенностью меланомы кожи, высокой мутационной нагрузкой, а также особенностями ее опухолевого микроокружения, в котором в большинстве случаев определяется высокая инфильтрация иммунокомпетентными клетками. Однако иммунные клетки различны по своим составу и функциям. Некоторые из них могут даже стимулировать опухолевый рост. В связи с этим изучение клеточного состава, выраженности и распределения в опухоли иммунной инфильтрации может помочь выявить потенциальные факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза меланомы кожи, что имеет значение в клинической практике.

Цель исследования – определить частоту экспрессии CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-лимфоцитов, CD163, BCL6 и SOX10 у пациентов с первичной узловой меланомой кожи, а также корреляцию экспрессии данных маркеров друг с другом и рядом стандартных морфологических параметров для данной неэпителиальной злокачественной опухоли.

Материалы и методы. В работе иммуногистохимическим методом изучена частота экспрессии CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-лимфоцитов, CD163, BCL6 и SOX10 на послеоперационном материале 20 пациентов с истинной узловой первичной меланомы кожи. Определена корреляция экспрессии данных маркеров друг с другом и рядом стандартных морфологических параметров.

Результаты. В большинстве случаев узловой меланомы кожи выявлена умеренная или выраженная степень лимфоидной (иммунной) инфильтрации (II–III степени), ее связь с толщиной опухоли по Бреслоу не наблюдалась. При изучении соотношения CD4-положительных Т-хелперов и CD8-положительных цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевом микроокружении количество последних нарастало с усилением выраженности иммунного инфильтрата. Выраженность макрофагальной инфильтрации прямо коррелировала с выраженностью лимфоидной инфильтрации. Экспрессия BCL6 в лимфоцитах выявлена во всех случаях наличия этой инфильтрации.

Заключение. Иммунный инфильтрат в узловой меланоме кожи – многокомпонентное, динамическое микроокружение, в котором одновременно присутствуют противоопухолевые и стимулирующие опухолевый рост компоненты со смещением баланса в ту или иную сторону. Их качественное, количественное и, вероятно, топографическое соотношения в первичном очаге узловой меланомы кожи имеют значение в развитии опухолевого процесса, влияют на эффективность лекарственных препаратов, а также на прогноз заболевания. Знание о преобладании в первичном очаге компонентов, негативно влияющих на прогноз, может помочь онкологу в выборе правильной тактики лечения или наблюдения заболевания.

1. Hendry S., Salgado R., Gevaert T. et al. Assessing tumor infiltrating lymphocytes in solid tumors: a practical review for pathologists and proposal for a standardized method from the international immunooncology biomarkers working group: Part 2: TILs in melanoma, gastrointestinal tract carcinomas, non-small cell lung carcinoma and mesothelioma, endometrial and ovarian carcinomas, squamous cell carcinoma of the head and neck, genitourinary carcinomas, and primary brain tumors. Adv Anat Pathol 2017;24(6):311–35. DOI: 10.1097/PAP.0000000000000161

2. Fallenia M., Savic F., Tosia D. et al. M1 and M2 macrophages’ clinicopathological significance in cutaneous melanoma. Melanoma Res 2017;27(3):200–10. DOI: 10.1097/CMR. 0000000000000352

3. Alonso S.R., Ortiz P., Pollán M. et al. Progression in cutaneous malignant melanoma is associated with distinct expression profiles. Am J Pathol 2004;164(1):193–203. DOI: 10.1016/s0002- 9440(10)63110-0

4. Cronin J.C., Watkins-Chow D.E., Incao A. et al. SOX10 ablation arrests cell cycle, induces senescence, and suppresses melanomagenesis. Cancer Res 2013;73(18):5709–18. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4620

5. Maibach F., Sadozai H., Morteza Seyed Jafari S. et al. Tumorinfiltrating lymphocytes and their prognostic value in cutaneous melanoma. Front Immunol 2020;11:2105. DOI: 10.3389/ fimmu.2020.02105

6. Erdag G., Schaefer J.T., Smolkin M.E. et al. Immunotype and immunohistologic characteristics of tumorinfiltrating immune cells are associated with clinical outcome in metastatic melanoma. Cancer Res 2012;72(5):1070–80. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN11-3218

7. Донецкова А.Д., Литвина М.М., Смирнов Д.С. и др. Сравнение экспрессии изоформ молекулы FOXP3 регуляторными Т-клетками периферической крови при аллергических и лимфопролиферативных заболеваниях. РМЖ. Медицинское обозрение 2020;4(1):4–9. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-1-4-9

8. Redzovic A., Laskarin G., Dominovic M. et al. Mucins help to avoid alloreactivity at the maternal fetal interface. Clin Dev Immunol 2013;2013:542152. DOI: 10.1155/2013/542152

9. Plettenberg A., Ballaun C., Pammer J. et al. Human melanocytes and melanoma cell constitutively express the Bcl-2 proto-oncogene in situ and in cell culture. Am J Pathol 1995;146(3):651–9.

10. Salmi S., Siiskonen H., Sironen R. et al. The number and localization of CD68+ and CD163+ macrophages in different stages of cutaneous melanoma. Melanoma Res 2019;29(3):237–47. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000522