Проблемы диагностики фолликулярного рака щитовидной железы

Введение. фолликулярный рак щитовидной железы встречается значительно реже папиллярного. тем не менее основные трудности в дооперационной диагностике связаны именно с этим морфологическим типом. тонкоигольная аспирационная биопсия неспособна отличить доброкачественную фолликулярную аденому от фолликулярной карциномы, что вынуждает хирургов выполнять диагностическую резекцию щитовидной железы у всех пациентов с цитологическим заключением «фолликулярная опухоль».

Цель исследования – поиск специфических для фолликулярного рака микроРНК с помощью секвенирования нового поколения.

Материалы и методы. проанализированы данные пациентов с дооперационным цитологическим заключением

«фолликулярная опухоль», прооперированных в челябинском центре эндокринной хирургии с 2021 по 2022 г. гистологические препараты дважды пересматривались экспертами-патологами. секвенирование генома выполнено в 8 гистологических образцах фолликулярного рака и 8 образцах фолликулярной аденомы. уровни экспрессии отобранных микроРНК сравнивали со 198 архивными цитологическими образцами различных типов опухолей щитовидной железы.

Результаты. Риск злокачественности при цитологическом заключении «фолликулярная опухоль» составил 25,4 % (ошибка 74,6 %). фолликулярный рак был впервые установлен у 36 пациентов, заболеваемость составила 0,68 случая на 100 тыс. населения в год. Диагноз «фолликулярный рак» подтвержден 3 морфологами в 8 (36,4 %) случаях. секвенирование позволило выявить 5 наиболее различающихся между фолликулярным раком и фолликулярной аденомой микроРНК: miR-625, miR-323a, let-7a, let-7c и miR-574. уровень ошибок при дифференцировке фолликулярной аденомы и фолликулярного рака с помощью выбранных нами микроРНК составил 21 % (при кросс-валидации 35 %).

Заключение. молекулярно-генетическое исследование на дооперационном этапе, направленное на дифференцировку фолликулярного рака и фолликулярной аденомы, по сравнению с цитологическим исследованием имеет большую, но недостаточную для принятия окончательного клинического решения точность.

1. Bongiovanni M., Spitale A., Faquin W.C. et al. The Bethesda System for reporting thyroid cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol 2012;56(4):333–9. DOI: 10.1159/000339959

2. Cibas E.S., Ali S.Z. The 2017 Bethesda System for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2017;27(11):1341–6. DOI: 10.1089/thy.2017.0500

3. Schneider D.F., Cherney Stafford L.M., Brys N. et al. Gauging the extent of thyroidectomy for indeterminate thyroid nodules: an oncologic perspective. Endocr Pract 2017;23(4):442–50. DOI: 10.4158/EP161540.OR

4. Stewardson P., Eszlinger M., Paschke R. Diagnosis of endocrine disease: usefulness of genetic testing of fine-needle aspirations for diagnosis of thyroid cancer. Eur J Endocrinol 2022;187(3):R41–52. DOI: 10.1530/EJE-21-1293

5. Patel K.N., Yip L., Lubitz C.C. et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for the definitive surgical management of thyroid disease in adults. Ann Surg 2020;271(3):e21–93. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003580

6. Silaghi C.A., Lozovanu V., Georgescu C.E. et al. Thyroseq v3, Afirma GSC, and microRNA panels versus previous molecular tests in the preoperative diagnosis of indeterminate thyroid nodules: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:649522. DOI: 10.3389/fendo.2021.649522

7. Wang M.M., Beckett K., Douek M. et al. Diagnostic value of molecular testing in sonographically suspicious thyroid nodules. J Endocr Soc 2020;4(9):bvaa081. DOI: 10.1210/jendso/bvaa081

8. Azizi G., Keller J.M., Mayo M.L. et al. Shear wave elastography and Afirma™ gene expression classifier in thyroid nodules with indeterminate cytology: a comparison study. Endocrine 2018;59(3):573–84. DOI: 10.1007/s12020-017-1509-9

9. Patel K.N., Angell T.E., Babiarz J. et al. Performance of a genomic sequencing classifier for the preoperative diagnosis of cytologically indeterminate thyroid nodules. JAMA Surg 2018;153(9):817–24. DOI: 10.1001/jamasurg.2018.1153

10. Титов С.Е., Лукьянов С.А., Козорезова Е.С. и др. Валидация дооперационной диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы с помощью молекулярного классификатора. Вопросы онкологии 2022;68(6):741–51. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-6-741-751

11. Xing M., Liu R., Liu X. et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence. J Clin Oncol 2014;32(25):2718–26. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.5094

12. Xing M. Clinical utility of RAS mutations in thyroid cancer: a blurred picture now emerging clearer. BMC Med 2016;14:12. DOI: 10.1186/s12916-016-0559-9

13. Song Y.S., Park Y.J. Genomic characterization of differentiated thyroid carcinoma. Endocrinol Metab (Seoul) 2019;34(1):1–10. DOI: 10.3803/EnM.2019.34.1.1

14. De Martino M., Esposito F., Capone M. et al. Noncoding RNAs in thyroid-follicular-cell-derived carcinomas. Cancers (Basel) 2022;14(13):3079. DOI: 10.3390/cancers14133079

15. Macfarlane L.A., Murphy P.R. MicroRNA: biogenesis, function and role in cancer. Curr Genomics 2010;11(7):537–61. DOI: 10.2174/138920210793175895

16. Santiago K., Chen Wongworawat Y., Khan S. Differential microRNA-signatures in thyroid cancer subtypes. J Oncol 2020;2020:2052396. DOI: 10.1155/2020/2052396

17. Wojtas B., Ferraz C., Stokowy T. et al. Differential miRNA expression defines migration and reduced apoptosis in follicular thyroid carcinomas. Mol Cell Endocrinol 2014;388(1–2):1–9. DOI: 10.1016/j.mce.2014.02.011

18. Stokowy T., Wojtaś B., Fujarewicz K. et al. miRNAs with the potential to distinguish follicular thyroid carcinomas from benign follicular thyroid tumors: results of a meta-analysis. Horm Metab Res 2014;46(3):171–80. DOI: 10.1055/s-0033-1363264

19. Weber F., Teresi R.E., Broelsch C.E. et al. A limited set of human microRNA is deregulated in follicular thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(9):3584–91. DOI: 10.1210/jc.2006-0693

20. Dom G., Frank S., Floor S. et al. Thyroid follicular adenomas and carcinomas: molecular profiling provides evidence for a continuous evolution. Oncotarget 2017;9(12):10343–59. DOI: 10.18632/oncotarget.23130

21. Titov S., Demenkov P.S., Lukyanov S.A. et al. Preoperative detection of malignancy in fine-needle aspiration cytology (FNAC) smears with indeterminate cytology (Bethesda III, IV) by a combined molecular classifier. J Clin Pathol 2020;73(11):722–7. DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206445

22. Titov S.E., Kozorezova E.S., Demenkov P.S. et al. Preoperative typing of thyroid and parathyroid tumors with a combined molecular classifier. Cancers 2021;13(2):237. DOI: 10.3390/cancers13020237

23. Andrews S. FastQC: a quality control tool for high throughput sequence data. Available at: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/

24. Titov S.E., Ivanov M.K., Karpinskaya E.V. et al. miRNA profiling, detection of BRAF V600E mutation and RET-PTC1 translocation in patients from Novosibirsk oblast (Russia) with different types of thyroid tumors. BMC Cancer 2016;16:201. DOI: 10.1186/s12885-016-2240-2

25. Chen C., Ridzon D.A., Broomer A.J. et al. Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR. Nucleic Acids Res 2005;33(20):e179. DOI: 10.1093/nar/gni178

26. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCt method. Methods 2001;25(4):402–8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262

27. Mercaldo N.D., Lau K.F., Zhou X.H. Confidence intervals for predictive values with an emphasis to case-control studies. Stat Med 2007;26(20):2170–83. DOI: 10.1002/sim.2677

28. Pérez-Ortiz M., Torres-Jiménez M., Gutiérrez P.A. et al. Fisher score-based feature selection for ordinal classification: a social survey on subjective well-being. In: Hybrid Artificial Intelligent Systems. Ed. by F. Martínez-Álvarez, A. Troncoso, H. Quintián, E. Corchado. HAIS 2016. Lecture Notes in Computer Science. Vol. 9648. Springer, Cham. DOI: 10.1007/978-3-319-32034-2_50

29. Kononenko I., Šimec E., Robnik-Sikonja M. Overcoming the myopia of inductive learning algorithms with RELIEFF. Applied Intelligence 1997;7(1):39–55. DOI: 10.1023/A:1008280620621

30. Li J., Cheng K., Wang S. et al. Feature selection. ACM Computing Surveys 2017;50(6):1–45. DOI: 10.1145/3136625

31. Bylesjö M., Rantalainen M., Cloarec O. et al. OPLS discriminant analysis: combining the strengths of PLS-DA and SIMCA classification. J Chemometrics 2006;20(8–10):341–51. DOI: 10.1002/cem.1006

32. Thevenot E., Roux A., Xu Y. et al. Analysis of the human adult urinary metabolome variations with age, body mass index, and gender by implementing a comprehensive workflow for univariate and OPLS statistical analyses. J Proteome Res 2015;14(8):3322–35. DOI: 10.1021/acs.jproteome.5b00354

33. Tenenhaus M. La raegression PLS. Paris, Editions Technip, 1998.

34. Ricco R. TANAGRA: a free software for research and academic purposes. Proceedings of EGC’2005, RNTI-E-3. (In French). Available at: https://www.researchgate.net/publication/220786300_TANAGRA_un_logiciel_gratuit_pour_l'enseignement_et_la_recherche.

35. Quinlan J.R. C4.5: programs for machine learning. San Francisco: Morgan Kaufmann Publishers Inc; 1993.

36. Зиновьев А.Ю. Визуализация многомерных данных. Красноярск: Издательство КГТУ, 2000.

37. McHenry C.R., Phitayakorn R. Follicular adenoma and carcinoma of the thyroid gland. Oncologist 2011;16(5):585–93. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0405

38. Valderrabano P., Leon M.E., Centeno B.A. et al. Institutional prevalence of malignancy of indeterminate thyroid cytology is necessary but insufficient to accurately interpret molecular marker tests. Eur J Endocrinol 2016;174(5):621–9. DOI: 10.1530/EJE-15-1163

39. Rosai J., Kuhn E., Carcangiu M.L. Pitfalls in thyroid tumour pathology. Histopathology 2006;49:107–20. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2006.02451.x

40. Franc B., de la Salmonière P., Lange F. et al. Interobserver and intraobserver reproducibility in the histopathology of follicular thyroid carcinoma. Hum Pathol 2003;34(11):1092–100. DOI: 10.1016/s0046-8177(03)00403-9

41. Cipriani N.A., Nagar S., Kaplan S.P. et al. Follicular thyroid carcinoma: how have histologic diagnoses changed in the last halfcentury and what are the prognostic implications? Thyroid 2015;25(11):1209–16. DOI: 10.1089/thy.2015.0297