Факторы риска развития плоскоклеточного рака слизистой головы и шеи в патогенезе и прогнозе заболевания: важность отказа от курения и концепция снижения вреда

   Введение. Курение сигарет наряду с употреблением алкоголя, инфицированностью вирусами папилломы человека (ВПЧ) и Эпштейна–Барр является одним из основных факторов риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи. Также оно может способствовать вирус-ассоциированному канцерогенезу и влиять на клинические и прогностические особенности опухоли. Продолжение курения при установлении диагноза «плоскоклеточный рак головы и шеи» является негативным прогностическим фактором и способствует снижению показателей выживаемости пациентов.

   Цель исследования – анализ статуса курения и влияния этиопатогенеза на молекулярные и клинические особенности у больных орофарингеальным плоскоклеточным раком (ОФПКР).

   Материалы и методы. У больных ОФПКР выяснялись статус курения и уровень мотивации к отказу от него. Выполнено иммуногистохимическое исследование срезов опухоли с парафиновых блоков на иммуногистостейнере ThermoScentific с использованием моноклональных антител к эстрогеновым рецепторам α (ЭРα), лиганду рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed death-ligand 1, pD-L1), Bcl-2, p53 и p16. Также проанализировано процентное содержание опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) в стромальном компоненте опухоли (окраска гематоксилином и эозином).

   Результаты. Из 113 пациентов с ОФПКР 80 % больных были текущими курильщиками, в том числе 75 % больных с ВПЧ-положительным статусом опухоли. Мужчины с ОФПКР статистически значимо чаще курят, чем женщины (р = 0,001), как и мужчины с данной патологией и положительным ВПЧ-статусом (р = 0,015). Для курящих пациентов характерен больший размер первичной опухоли (T3–4), в том числе и для тех из них, у которых выявлен ВПЧ (р = 0,015). Положительный ВПЧ-статус опухоли связан с аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунным тиреоидитом, псориазом) (р ˂ 0,05). Высокий уровень TILs характерен для курильщиков, в том числе с р16+-статусом (р ˂ 0,05), но не для всех пациентов с таким статусом. положительная экспрессия ЭРα связана с р16+-статусом, а он – с отсутствием экспрессии р53 (р ˂ 0,05). При проведении консервативной терапии регресс опухоли ассоциирован с размером первичной опухоли T1–2, р16+- статусом, женским полом, возрастом младше 55 лет, уровнем TILs ≥ 57,5 %, уровнями экспрессии pD-L1 на опухолевых клетках ≥2,2 %, Bcl-2 ≥5 % и ЭРα ≥65 % (р ˂0,05). При этом качество хорошей предиктивной модели достижения регрессии опухоли демонстрировали уровень TILs ≥57,5 % (площадь под кривой (area under curve, Аuс) 0,796; чувствительность 78,6 %; специфичность 75 %) и ЭРα (АИс 0,725; чувствительность 65 %; специфичность 83 %). Уровень мотивации к отказу от курения составил от 1 до 7 баллов по 10-балльной шкале мотивации у 89 % опрошенных. Только 10 пациентов были готовы отказаться от курения незамедлительно (10 баллов по шкале мотивации).

   Заключение. Выявлена молекулярная гетерогенность ОФПКР, в том числе в группе р16+-опухолей. Корреляцию клинико-молекулярных параметров с ответом на консервативную терапию можно использовать при планировании первичной терапии и более раннего применения хирургического лечения. Повысить уровень мотивации к отказу от курения у больных плоскоклеточным раком головы и шеи можно с помощью привлечения внимания к проблеме на каждом приеме врача, а также информирования о способах отказа от курения и лечебных подходах. У немотивированных пациентов может быть использована концепция снижения вреда курения, предполагающая замену сигарет на электронные системы нагревания табака, исключающие канцерогенное влияние его продуктов горения.

1. Pemberton M. Oral cancer and tobacco: developments in harm reduction. Br Dent J 2018;225:822–6. DOI: 10.1038/sj.bdj.2018.928

2. Von Kroge P.R. The impact of smoking cessation and continuation on recurrence and survival in patients with head and neck cancer : a systematic review of the literature. Oncol Res Treat 2020;43(10):549–57. DOI: 10.1159/000509427

3. Sobus S.L., Warren G.W. The biologic effects of cigarette smoke on cancer cells. Cancer 2014;120(23):3617–26. DOI: 10.1002/cncr.28904

4. Warren G.W., Singh A.K. Nicotine and lung cancer. J Carcinog 2013;12:1. DOI: 10.4103/1477-3163.106680

5. O’Malley M., King A.N., Conte M. et al. Effects of cigarette smoking on metabolism and effectiveness of systemic therapy for lung cancer. J Thorac Oncol 2014;9(7):917–26. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000191

6. Petros W.P., Pharm D., Younis I.R. et al. Effects of tobacco smoking and nicotine on cancer treatment. Pharmacotherapy 2012;32(10):920–31. DOI: 10.1002/j.1875-9114.2012.01117

7. Iocca O., Farcomeni A., Di Rocco A. et al. Locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck : A systematic review and Bayesian network meta-analysis of the currently available treatment options. Oral Oncol 2018;80:40–51. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.03.001

8. Caini S., Del Riccio M,, Vettori V. et al. Post-diagnosis smoking cessation and survival of patients with head and neck cancer : a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2022;127(11):1907–15. DOI: 10.1038/s41416-022-01945-w

9. Sacks R.L., Cui Y., Karam-Hage M. et al. Impact of smoking cessation in locally advanced head and neck cancers undergoing radiation. J Clin Oncol 2019;37(15). DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6068.

10. Smith J., Nastasi D., Tso R. et al. The effects of continued smoking in head and neck cancer patients treated with radiotherapy : а systematic review and meta-analysis. Radiotherapy and On cology 2019;135:51–7. DOI: 10.1016/j.radonc.2019.02.021

11. Jassem J. Tobacco smoking after diagnosis of cancer: clinical aspects. Transl Lung Cancer Res 2019;8(1):50–8. DOI: 10.21037/tlcr.2019.04.01

12. Carrillo-Beltrán D., Silva-Pavez E., Carrillo-Beltrán D., Calaf G.M. Interaction between cigarette smoke and human papillomavirus 16 E6/E7 oncoproteins to induce SOD2 expression and DNA damage in head and neck cancer. Int J Mol Sci 2023;24:6907. DOI: 10.3390/ijms24086907

13. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Цыган Н.А. и др. Адаптивный иммунный ответ в патогенезе и лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: влияние факторов иммуносупрессии и гендерных особенностей. Опухоли головы и шеи 2022;12(3): 114–26. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-3-114-126

14. Tobillo R., De Joya E., Dooley S. et al. Female sex and increased immune marker mRNA gene expression are associated with decreased overall survival in patients with HPV-negative head and neck cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 2021;111(3S):e238–9. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.07.810

15. Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Максименко С.Д. Значение этиопатогенеза в формировании локального иммунного ответа при плоскоклеточном орофарингеальном раке. Вопросы онкологии 2023;69(2):300–7. DOI: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-300-307

16. Kano M., Kondo S., Wakisaka N. et al. Expression of estrogen receptor alpha is associated with pathogenesis and prognosis of human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer. Int J Cancer 2019;145(6):1547–57. DOI: 10.1002/ijc.32500

17. Evans W.K. Implementing smoking cessation within cancer treatment centres and potential economic impacts Transl Lung Cancer Res 2019;8(1):S11–20. DOI: 10.21037/tlcr.2019.05.09

18. Sampson L., Papadakos J., Milne V. et al. Preferences for the provision of smoking cessation education among cancer patients. J Cancer Educ 2018;33(1):7–11. DOI: 10.1007/s13187-016-1035-0

19. Yong H.H., Borland R., Balmford J. et al. Heaviness of smoking predicts smoking relapse only in the first weeks of a quit attempt: findings from the International Tobacco Control Four-Country Survey. Nicotine Tob Res 2014;16(4):423–9. DOI: 10.1093/ntr/ntt165

20. Conlon M.S.C., Santi S.A., Meigs M.L. et al. Cigarette-smoking characteristics and interest in cessation in patients with head-and-neck cancer. Curr Oncol 2020;27(5):e476–85. DOI: 10.3747/co.27.6019

21. Krutza M., Acharya P., Chissoe G. et al. Tobacco cessation after head and neck cancer diagnosis is an independent predictor of treatment response and long-term survival. Oral Oncol 2022:134:106172. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2022.106072

22. McQueen N., Partington E.J., Harrington K.F. et al. Smoking cessation and electronic cigarette use among head and neck cancer patients. Otolaryngol Head Neck Surg 2016;154(1):73–9. DOI: 10.1177/0194599815613279

23. McCarter K., Martínez Ú., Britton B. et al. Smoking cessation care among patients with head and neck cancer : a systematic review. BMJ Open 2016;6:e012296. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-012296

24. Conlon M.S.C., Santi S.A., Meigs M.L. et al. Cigarette-smoking characteristics and interest in cessation in patients with head-and-neck cancer Curr Oncol 2020;27(5)e478–85. DOI: 10.3747/co.27.6019

25. Rzepakowska А., Marcinkiewicz B., Żurek M. Motivation to smoking cessation in head and neck cancer and dysplasia patients in confrontation with the attitudes of otorhinolaryngologists in delivering anti-smoking therapies. Eur Arc Otorhinolaryngol 2022;279(7):3645–55. DOI: 10.1007/s00405-021-07209-2

26. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Smoking Cessation. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/smoking.pdf.

27. Bielecka N.P., Bielicka S., Lewkowicz N. et al. Effects of tobacco smoking and electronic nicotine delivery systems on oral health – a narrative review. J Pre-Clin Clin Res 2022;16(3):118–25. DOI: 10.26444/jpccr/154648

28. Koo E.Y., Kozak K.J., Achim V., Wenig B.L. E-cigarette use and tobacco harm reduction: pilot survey study evaluating perspectives of head and neck surgeons. Head Neck 2022;44(2):582–5. DOI: 10.1002/hed.26949

29. Lindson N., Theodoulou A., Ordóñez-Mena J.M. et al. Pharmacological and electronic cigarette interventions for smoking cessation in adults: component network meta-analyses. Cochrane Database Systemat Rev 2023;9(9):CD015226. DOI: 10.1002/14651858.CD015226.pub2

30. Лопухов Л.В., Лайков А.В., Салафутдинов И.И. и др. Исследование воздействия акролеина и кротонового альдегида в российской популяции при переходе с обычных сигарет на электронную систему нагревания табака. Ученые записки Казанского университета. Серия «Естественные науки» 2023;165(2):190–203. DOI: 10.26907/2542-064X.2023.2.190-203

31. Van Heest T., Rubin N., Khariwala S.S. Persistent tobacco use after treatment for head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2022;148(7):597–603. DOI: 10.1001/jamaoto.2022.0810