Улучшение диагностики «скрытого» метастазирования при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта сТ1–2N0М0

Введение. Плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, даже на ранних стадиях (T1–2N0M0), склонен к регионарному метастазированию. При морфологическом исследовании в 20 % удаленных клинически непораженных лимфатических узлов обнаруживаются «скрытые» метастазы. Их наличие снижает показатели выживаемости в 2 раза. Выполнение профилактической шейной лимфодиссекции на ранних стадиях онкологического заболевания по сравнению с динамическим наблюдением улучшает выживаемость с 67,5 до 80 %. В то же время некоторые авторы считают элективную шейную лимфодиссекцию чрезмерной лечебной процедурой, а только динамическое наблюдение – недостаточным.

Цель исследования – анализ применения проточной цитометрии для выявления «скрытых» метастазов в сторожевых лимфатических узлах как метод, определяющий показания к проведению шейной лимфодиссекции при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта сT1–2N0M0.

Материалы и методы. В исследование вошли 27 пациентов, из них 13 (48,1 %) – с распространенностью процесса T1N0M0, 14 (51,9 %) – с T2N0M0. Всем больным на 1‑м этапе выполнены удаление первичного очага, шейная лимфодиссекция с определением сторожевых лимфатических узлов. После мобилизации половина этих лимфатических узлов направлялась на рутинное морфологическое исследование с последующим иммуногистохимическим исследованием, а половина – на проточную цитометрию. Далее проводилось сравнение полученных данных.

Результаты. Исследованы 46 удаленных сторожевых лимфатических узлов 27 пациентов. Плановое гистологическое исследование выявило 4 (8,7 %) «скрытых» метастаза. Применение метода полимеразной цепной реакции позволило дополнительно обнаружить еще 16 (37,8 %) метастазов. Наиболее часто поражались I, II и III уровни. По данным проточной цитометрии при глубине инвазии менее 4 мм «скрытые» метастазы были выявлены в 20 % случаев, при глубине от 4 до 8 мм – в 60 % случаев. Среднее время наблюдения за пациентами составило 20,4 ± 11,7 мес (от 2,2 до 42,5 мес, медиана – 19,5 мес). За этот период все больные живы. Из 27 (100 %) пациентов c заболеванием T1–2N0M0 «скрытые» метастазы обнаружены у 17 (63 %) больных. У 10 (37 %) пациентов они выявлены не были. В 1 случае, при плоскоклеточном раке слизистой оболочки дна полости рта T1N0M0, выполнено только удаление первичной опухоли и сторожевого лимфатического узла. По результатам морфологического исследования и проточной цитометрии метастатического поражения не обнаружено. Через 14,8 мес реализовался ипсилатеральный регионарный метастаз cN3. Трехлетняя выживаемость без признаков прогрессирования составила 94,7 ± 5,1 %.

Заключение. Вследствие высокой чувствительности и скорости получения результатов проточная цитометрия может стать методом выбора при решении вопроса о проведении шейной лимфодиссекции у пациентов с сN0. Исследование продолжается.

1. D’Cruz A.K., Vaish R., Kapre N. et al. Head and neck disease management group. Elective versus therapeutic neck dissection in node-negative oral cancer. N Engl J Med 2015;373(6):521–29. DOI: 10.1056/NEJMoa1506007.

2. De Bree R., van der Waal .I, Doornaert P. et al. Indications and extent of elective neck dissection in patients with early stage oral and oropharyngeal carcinoma: nationwide survey in The Netherlands. J Laryngol Otol 2009;123(8):889–98. DOI: 10.1017/S0022215109004800.

3. TNM classification of malignant tumours. Ed. by J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind. 7th ed. Wiley-Blackwell: NJ, 2009. Avaliable at: http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/educacion/13072015_TNM%20Classification.pdf.

4. Ferlito A., Rinaldo A., Devaney K.O. et al. Detection of lymph node micrometastases in patients with squamous carcinoma of the head and neck. Eur Arch Otorhinolaryngol 2008;265(10):1147–53. DOI: 10.1007/s00405-008-0715-8.

5. Paleri V., Rees G., Arullendran P. Sentinel node biopsy in squamous cell cancer of the oral cavity and oral pharynx: a diagnostic meta-analysis. Head Neck 2005;27(9):739–47. DOI: 10.1002/hed.20228.

6. Civantos F.J., Zitsch R.P., Schuller D.E. et al. Sentinel lymph node biopsy accurately stages the regional lymph nodes for T1–T2 oral squamous cell carcinomas: results of a prospective multi-institutional trial. J Clin Oncol 2010;28(8):1395–400. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.8777.

7. Vermeeren L., Valdes Olmos R.A., Klop W.M. et al. A portable gammacamera for intraoperative detection of sentinel nodes in the head and neck region. J Nucl Med 2010;51(5):700–3. DOI: 10.2967/jnumed.109.071407.

8. Yamauchi K., Fujioka Y., Kogashiwa Y., Kohno N. Quantitative expression study of four cytokeratins and p63 in squamous cell carcinoma of the tongue: suitability for sentinel node navigation surgery using onestep nucleic acid amplification. J Clin Pathol 2011;64:875–9. DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200085.

9. Leroy X., Buisine M.P., Leteurtre E. et al. MUC1 (EMA): a key molecule of carcinogenesis? Ann Pathol 2007;26(4):257–66. DOI: 10.1016/S0242-6498(06)70718-0.

10. Munz M., Kieu C., Mack B. et al. The carcinoma-associated antigen EpCAM upregulates c-myc and induces cell proliferation. Oncogene 2004;23(34):5748–58. DOI: 10.1038/sj.onc.1207610.

11. Zhang L., Hu J., Zirakzadeh A.A. et al. Detection of micro-metastases by flow cytometry in lymph nodes from patients with penile cancer. BMC Urology 2018;18(1):86. DOI: 10.1186/s12894-018-0399-3.

12. Tao L., Lefe`vre M., Ricci S. et al. Detection of occult carcinomatous diffusion in lymph nodes from head and neck squamous cell carcinoma using real-time RT-PCR detection of cytokeratin 19 mRNA. Br J Cancer 2006;94(8):1164–9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603073.

13. Hartana C.A., Kinn J., Rosenblatt R. et al. Detection of micrometastases by flow cytometry in sentinel lymph nodes from patients with renal tumours. Br J Cancer 2016;115(8):957–66. DOI: 10.1038/bjc.2016.279.

14. Hornstra M.T., Alkureishi L.W., Ross G.L. et al. Predictive factors for failure to identify sentinel nodes in head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck 2008;30(7):858–62. DOI: 10.1002/hed.20787.

15. Huang S.H., Hwang D., Lockwood G., et al. Predictive value of tumor thickness for cervical lymph-node involvement in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer 2009;115(7):1489–97. DOI: 10.1002/cncr.24161.

16. Yuen A.P., Ho C.M., Chow T.L. et al. Prospective randomized study of selective neck dissection versus observation for N0 neck of early tongue carcinoma. Head Neck 2009;31(6):765–72. DOI: 10.1002/hed.21033.

17. Fukano H., Matsuura H., Hasegawa Y., Nakamura S. Depth of invasion as a predictive factor for cervical lymph node metastasis in tongue carcinoma. Head Neck 1997;19(3):205–10. DOI: 10.1002/(sici)1097-0347(199705)19:3<205::aidhed7>3.0.co;2-6.

18. Романов И.С., Оджарова А.А., Удинцов Д.Б. и др. Выявление «сторожевых» лимфатических узлов при плоскоклеточном раке полости рта с применением лимфосцинтиграфии. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2012;57(6):58–67.

19. Cariati P., Pampin Ozan D., Gonzalez Corcoles C. et al. Clinical behavior of T1eT2 squamous cell carcinoma of the oral cavity. J Craniomaxillofac Surg 2020;48(12):1152–7. DOI: 10.1016/j.jcms.2020.09.011.

20. Shin J.-H., Yoon H.-J., Kim S.-M. et al. Analyzing the factors that influence occult metastasis in oral tongue cancer. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2020;46(2):99–107. DOI: 10.5125/jkaoms.2020.46.2.99.

21. Гельфанд И.М. Тактика лечения больных раком слизистой оболочки полости рта стадии cT1–2N0M0: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2016. 187 с.

22. Mohit-Tabatabai M.A. Relation of thickness of floor of the mouth stage I and II cancers to regional metastasis. Am J Surg 1986;152(4):351–3. DOI: 10.1016/0002-9610(86)90303-x.

23. Spiro R.H., Huvos A.G., Wong G.Y. et al. Predictive value of tumor thickness in squamous carcinoma confined to the tongue and floor of the mouth. Am J Surg 1986;152(4):345–50. DOI: 10.1016/0002-9610(86)90302-8.

24. Amar A., Rapoport A., Curioni O.A. et al. The density of metastatic lymph node as prognostic factor in squamous cell carcinoma of the tongue and floor of the mouth. Braz J Otorhinolaryngol 2012;78(3):86–90.

25. Taylor R.J., Wahl R.L., Sharma P.K. et al. Sentinel node localization in oral cavity and oropharynx squamous cell cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127(8):970–4. DOI: 10.1001/archotol.127.8.970.

26. Alvarez J., Bidaguren A., McGurk M. et al. Sentinel node biopsy in relation to survival in floor of the mouth carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg 2014;43(3):269–73. DOI: 10.1016/j.ijom.2013.10.022.

27. Barzan L., Sulfaro S., Alberti F. et al. Gamma probe accuracy in detecting the sentinel lymph node in clinically N0 squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111(9):794–8. DOI: 10.1177/000348940211100906.

28. Bilde A., von Buchwald C., Therkildsen M.H. et al. Need for intensive histopathologic analysis to determine lymph node metastases when using sentinel node biopsy in oral cancer. Laryngoscope 2008;118(3):408–14. DOI: 10.1097/MLG.0b013e31815d8e15.

29. Burcia V., Costes V., Faillie J.L. et al. Neck restaging with sentinel node biopsy in T1–T2N0 oral and oropharyngeal cancer: why and how? Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142(4):592–7. DOI: 10.1016/j.otohns.2009.12.016.

30. Chikamatsu K., Kamada H., Ninomiya H. et al. A preliminary study on sentinel lymph node biopsy: feasibility and predictive ability in oral cavity cancer. Ann Nucl Med 2004;18(3):257–62. DOI: 10.1007/BF02985008.

31. Civantos F.J., Gomez C., Duque C. et al. Sentinel node biopsy in oral cavity cancer: correlation with PET scan and immunohistochemistry. Head Neck 2003;25(1):1–9. DOI: 10.1002/hed.10213.

32. Dequanter D., Shahla M., Paulus P., Lothaire P. Long term results of sentinel lymph node biopsy in early oral squamous cell carcinoma. Oncotargets Ther 2013;6:799–802. DOI: 10.2147/OTT.S43446.

33. Fan S.F., Zeng Z.Y., Peng H.W. et al. Sentinel lymph node biopsy versus elective neck dissection in patients with cT1–2N0 oral tongue squamous cell carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2014;117(2):186–90. DOI: 10.1016/j.oooo.2013.09.012.

34. Kontio R., Leivo I., Leppanen E., Atula T. Sentinel lymph node biopsy in oral cavity squamous cell carcinoma without clinically evident metastasis. Head Neck 2004;26(1):16–21. DOI: 10.1002/hed.10355.

35. Pezier T., Nixon I.J., Gurney B. et al. Sentinel lymph node biopsy for T1/T2 oral cavity squamous cell carcinoma – a prospective case series. Ann Surg Oncol 2012;19(11):3528–33. DOI: 10.1245/s10434-011-2207-0.

36. Thompson C.F., John M.A., Lawson G. et al. Diagnostic value of sentinel lymph node biopsy in head and neck cancer: a meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270(7):2115–22. DOI: 10.1007/s00405-012-2320-0.

37. Govers T.M., Hannink G., Merkx M.A. et al. Sentinel node biopsy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: a diagnostic metaanalysis. Oral Oncol 2013;49(8):726–32. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.04.006.

38. Романов И.С. Стратегия диагностики и лечения регионарных метастазов рака слизистой оболочки полости рта: Дис. … док. мед. наук. М., 2013. 259 с.

39. Boeve K., Schepman K.P., Schuuring E. et al. High sensitivity and negative predictive value of sentinel lymph node biopsy in a retrospective early stage oral cavity cancer cohort in the Northern Netherlands. Clin Otolaryngol 2018;43(4):1080–7. DOI: 10.1111/coa.13107.

40. Den Toom I.J., Boeve K., Lobeek D. et al. Neck dissection or sentinel lymph node biopsy in early stage oral cavity cancer patients the dutch experience. Cancers 2020;12(7):1783. DOI: 10.3390/cancers12071783.

41. Zitsch R.P., Todd D.W., Renner G.J., Singh A. Intraoperative radiolymphoscintigraphy for detection of occult nodal metastasis in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;122(5):662–6. DOI: 10.1016/S0194-5998(00)70192-6.

42. Moreau P., Goffart Y., Collignon J. Computed tomography of metastatic cervical lymph nodes. A clinical, computed tomographic, pathologic correlative study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:1190–3. DOI: 10.1001/archotol.1990.01870100084018.

43. Den Toom I.J., Heuveling D.A., Flach G.B. et al. Sentinel node biopsy for early-stage oral cavity cancer: the VU University Medical Center experience. Head Neck 2015;37(4):573–8. DOI: 10.1002/hed.23632.

44. Flacha G.B., Bloemenab E., Klop M.W. et al. Sentinel lymph node biopsy in clinically N0 T1–T2 staged oral cancer: The Dutch multicenter trial. Oral Oncol 2014;50(10):1020–4. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2014.07.

45. Van den Brekel M.W., Stel H.V., van der Valk P. et al. Micrometastases from squamous cell carcinoma in neck dissection specimens. Eur Arch Otorhinolaryngol 1992;249(6):349–53. DOI: 10.1007/BF00179388.

46. Rigual N., Loree T., Frustino J. et al. Sentinel node biopsy in lieu of neck dissection for staging oral cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2013;139(8):779–82. DOI: 10.1001/jamaoto.2013.3863.

47. Sebbesen L., Bilde A., Therkildsen M. et al. Three-year follow-up of sentinel node-negative patients with early oral cavity squamous cell carcinoma. Head Neck 2014;36(8):1109–12. DOI: 10.1002/hed.23414.

48. Van den Brekel M.W., van der Waal I., Meijer C.J. et al. The incidence of micrometastases in neck dissection specimens obtained from elective neck dissections. Laryngoscope 1996;106(8):987–91. DOI: 10.1097/00005537-199608000-00014.

49. Häyry V., Kågedal Å., Hjalmarsson E. et al. Rapid nodal staging of head and neck cancer surgical specimens with flow cytometric analysis. Br J Cancer 2018;118(3):421–27. DOI: 10.1038/bjc.2017.408.

50. Matsuzuka T., Uemura H., Yoshimoto S. Attempting to define sentinel node micrometastasis in oral squamous cell carcinoma. Fukushima J Med Sci 2020;66(3):143–7. DOI: 10.5387/fms.2020-17.