Некоторые факторы роста в тканях новообразований головного мозга различной гистологической структуры

Введение. При ангиогенных заболеваниях, к которым относится опухолевый рост, имеет место патологический ангиогенез. Вего развитии особую роль играют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующие факторы роста альфа и бета, которые известны как факторы «запуска» ангиогенеза, и другие факторы. Расшифровка важных механизмов ангиогенеза вфизиологическом и патологическом состоянии остается предметом повышенного интереса в течение последних 30 лет. Известно, что главным инициатором прорастания кровеносных сосудов в опухолевую ткань считается VEGF-А, являющийся специфическим митогенным сигналом для эндотелиальных клеток, запускающим механизмы клеточного деления и миграции. VEGF-индуцированная сосудистая сеть опухоли имеетряд структурных и функциональных особенностей, которые обеспечивают рости прогрессию опухоли, среди них повышенная проницаемость и хаотичное расположение сосудов.

Целью настоящего исследования явилось изучение в сравнительном аспекте уровня некоторых факторов роста в ткани глиобластом, метастазов рака молочной железы в головной мозг и менингиом, а также соответствующих перитуморальных зон.

Материалы и методы. Исследовали образцы тканей, полученных от 56 больных, поступивших на оперативное лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России: 24 – глиобластомы, 19 – метастазы рака молочной железы в головной мозг, 13 – менингиомы без перитуморального отека. Гистологический контроль осуществлялся во всех случаях. Возраст больных составил от 35 до 72 лет. В образцах тканей опухоли и непосредственно прилегающей к опухолевому очагу (перитуморальной зоне) методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов – VEGF-А и его рецептора VEGF-R1 (BenderMedSystem, Австрия), VEGF-С и его рецептора VEGF-R3 (BenderMedSystem, Австрия), EGF (Biosource, США), IFR-1 и IFR-2 (Mediagnost, США), TGF-β1 (BenderMedSystem, Австрия).

Результаты. Найдены как общие, так и отличительные особенности содержания ростовых факторов в ткани опухолевых образований различной гистологической структуры и соответствующих перитуморальных зон. К общим чертам метаболизма ткани опухоли глиобластом, метатстазов рака в головной мозг и менингиом следует отнести увеличение, хотя и разноуровневое, содержания VEGF-А, VEGF-R1, VEGF-С, IFR-1, IFR-2 и показателя соотношения VEGF-С/VEGF-R3. Различия заключались в том, что в доброкачественной опухоли не обнаруживалось увеличение уровня VEGF-R3 и TGF-β1, а содержание EGF и показатель соотношения VEGF-А/VEGF-R1, в отличие от значений в злокачественных новообразованиях, были ниже контрольных величин.

Выводы

• В ткани глиобластом и перитуморальной зоны сильная положительная корреляционная связь уровня VEGF-А прослеживалась с содержанием EGF, IGF-I, IGF-II и TGF-β1.

• В ткани метастазов сильная положительная корреляционная связь уровня VEGF-А прослеживалась с содержанием EGF, IGF-I, IGF-II и TGF-β1. Однако в ткани перитуморальной зоны метастазов корреляционные связи носили иной характер: сильная положительная корреляционная связь уровня VEGF-А прослеживалась только с TGF-β1, с уровнем IGF-I и IGF-II обнаружена сильная отрицательная связь, не найдено корреляций с содержанием EGF.

• В ткани менингиом уровень VEGF-А коррелировал только с содержанием инсулиноподобных факторов роста: с IGF-I и IGF-II обнаружена сильная положительная корреляционная связь, не найдено корреляций с уровнем EGF и TGF-β1.

• В порядке убывания VEGF-C обнаруживался в ткани глиобластом, метастатических опухолей, менингиом, перитуморальной зоны глиобластом и перитуморальной зоны метастазов, однако во всех этих образцах содержание исследуемого фактора значимо превосходило значения в интактной ткани мозга. Уровень VEGFR-3 был повышен только в ткани глиобластом.

1. Карахан В.Б., Семенова Ж.Б., Брюховецкий А.С. и др. Проблемы диагностики и хирургии метастатических опухолей мозга. Вестник Московского онкологического общества 2004;1:3–4. [Karahan V.B., Semenova J.B., Bryukhovetsky A.S. et al. Problems of diagnosis and surgery of metastatic brain tumors. Vestnik moskovskogo onkologicheskogo obshchestva = Bulletin of Moscow Cancer Society 2004;(1):3–4. (In Russ.)].

2. Nassehi D. Intracranial meningiomas, the VEGF-A pathway, and peritumoral brain oedema. Dan Med J 2013;60(4):B4626.

3. Мартынов Б.В., Гайдар Б.В., ЩиголевЮ.С., Труфанов Г.Е. Метастатические опухоли головного мозга. Практическая нейрохирургия (руководство для врачей). СПб., 2002. С. 476–448 (а). [Martynov B.V., Gaidar B.V., Shchigolev Yu.S., Trufanov G.E. Brain metastatic tumors. Practical Neurosurgery (Guideline for Physicians). SPb., 2002. Pp. 476–485. (In Russ.)].

4. Мацко Д.Е. Патологическая анатомия важнейших хирургических заболеваний нервной системы. Практическая нейрохирургия (руководство для врачей). СПб., 2002. С. 613–635. [Matsko D.E. Pathological anatomy of the most important surgical diseases of the nervous system. Practical Neurosurgery (Guideline for Physicians). SPb., 2002. Pp. 613–635. (In Russ.)].

5. Gacche R.N., Meshram R.J. Targeting tumor micro-environment for design and development of novel anti-angiogenic agents arresting tumor growth. Prog Biophys Mol Biol 2013;113(2):333–54.

6. Nijaguna M.B., Patil V., Urbach S. et al. Glioblastoma-derived Macrophage Colony￾stimulating Factor (MCSF) Induces Microglial Release of Insulin-like Growth Factor-binding Protein 1 (IGFBP1) to Promote Angiogenesis. J Biol Chem 2015;290(38):23401–15.

7. Gacche R.N., Meshram R.J. Angiogenic factors as potential drug target: efficacy and limitations of anti-angiogenic therapy. Biochim Biophys Acta 2014;1846(1):161–79.

8. Welti J., Loges S., Dimmeler S., Carmeliet P. Recent molecular discoveries in angiogenesis and antiangiogenic therapies in cancer. J Clin Invest 2013, Aug;123(8):3190–200.

9. Hashimoto I., Kodama J., Seki N. et al. Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer. Br J Cancer 2001;85:93–7.

10. Alitalo K., Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. Cancer Cell 2002;1:219–27.

11. Nordqvist A.C., Mathiesen T. Expression of IGF-II, IGFBP-2, -5, and -6 in meningiomas with different brain invasiveness. J Neurooncol 2002;57(1):19–26.

12. Березина В.В., Кравец Л.Я., Воловик М.Г., Шелудяков А.Ю. Реакция локального кровотока перитуморальной зоны супратенториальных опухолей на частичную декомпрессию мозга (вскрытие твердой моз- говой оболочки). Физиология человека 2008;4:45–6. [Berezina V.V., Kravets L.Ya., Volovik M.G., Sheludyakov A.Yu. Reaction of local blood flow in the peritumoral area of supratentorial tumors on partial brain decompression (opening of dura mater). Fiziologiya cheloveka = Human Physiology 2008; (4): 45–6. (In Russ.)].

13. Nana A.W., Yang P.M., Lin H.Y. Overview of Transforming Growth Factor β Superfamily Involvement in Glioblastoma Initiation and Progression. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(16):6813–23.

14. Hatva E., Kaipainen A., Mentula P. et al. Expression of endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases and growth factors in human brain tumors. Am J Pathol 1995;146(2):368–78.

15. Miletic H. et al. Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms. Expert Opin 2009;13(4):455–68.

16. Lee S.H., Lee Y.S., Hong Y.G., Kang C.S. Significance of COX-2 and VEGF expression in histopathologic grading and invasiveness of meningiomas. APMIS 2014;122(1):16–24.

17. Jensen R., Lee J. Predicting outcomes of patients with intracranial meningiomas using molecular markers of hypoxia, vascularity, and proliferation. Neurosurgery 2012;71(1):146–56.

18. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and itsreceptors. Natгure Med 2003;9(6):669–76.

19. Almeida L.O., Custódio A.C., Santos M.J. et al. The A61G EGF polymorphism is associated with development of extraaxial nervous system tumors but not with overall survival. Cancer Genet Cytogenet 2010;198(1):15–21.

20. Bhuiyan M.I., Kim J.C., Hwang S.N. et al. Ischemic tolerance associated with VEGF-C and VEGFR-3 signaling in the hippocampus of mice. Neuroscience 2015;290:90–102.

21. Shin Y.J., Riew T.R., Park J.H., Lee M.Y. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor-C (VEGF-C) and its receptor (VEGFR-3) in glial reaction caused by human mesenchymal stem cell engraftment in normal rat brain. J Histochem Cytochem 015;63(3):170–80.

22. Xu Y., Zhong Y.J, Zhang W.Q, Song, J.H. Cooverexpression of matrix metalloproteinases-1 and vascular endothelial growth factor-C predicts poor prognosis in patients with glioma. Epidemiol 2013;37(5):697–702.

23. Grau S., Thorsteinsdottir J., von Baumgarten L. et al. Bevatsizumab May cause reactivity to VEGF-C and -D in the human brain and tumor derived endothelial cells. J Neurooncol 2011;104(1): 103–12.

24. Shin Y.J., Choi J.S., Lee J.Y. et al. Differential regulation of vascular endothelial growth factor-C and its receptor in the rat hippocampus following transient forebrain ischemia. Acta Neuropathol 2008;116(5):517–27.